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1、祝善俊 教 授 第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所,心力衰竭心肌细胞能量代谢 及干预机制,心脏耗能位居所有器官之首，每天消耗6kg ATP，搏动约 10 万次，向全身泵出 10 吨血液。心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，为心脏收缩和舒张提供能量。若能量产生和利用的效率发生改变，心脏便会出现功能障碍。,心脏的能量代谢,任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如受体阻滞剂，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的预后。 增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的死亡率。,Neubauer S. N Engl J Med, 2007, 356:1140-1151.,心肌能量
2、代谢受到关注的主要原因,调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略,主 要 内 容,正常心肌能量代谢,2、糖酵解（极少）,正常心肌的能量代谢,ATP来源,正常心肌的能量代谢,正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用,丙酮酸,葡萄糖,脂肪酸,糖酵解,脂酰CoA合成酶,乙酰CoA,丙酮酸脱氢酶 （PDH）,有氧状态,脂酰CoA,脂酰CoA,-氧化,三羧酸 循环,CO2 + NADH,Mitochondria,cytoplasm,Blood,肉毒脂酰转移酶（CPT）,正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化,线粒体外膜,线粒体内膜,Q,H+,H+,H+,O2,H2O,H+,ATP合酶,ADP + Pi
3、,ATP,NADHH,NAD,FADH2,FAD,三羧酸循环,游离脂肪酸氧化,Mitochondria,正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用,心脏收缩,肌 酸 激 酶 能 量 穿 梭 机制,Mitochondria,cytoplasm,ATP,ADP +,线粒体 肌酸激酶,+ 肌酸（Cr）,磷酸肌酸（PCr）,肌纤维 肌酸激酶,ADP +,磷酸肌酸（PCr）,+ 肌酸（Cr）,ATP,正常心肌能量代谢受不同因素调节,不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、收缩力的状态以及营养状况所决定。 心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。,Huss JM, Kelly D
4、P. Circulation research, 2004, 95:568-578.,CHF心肌能量代谢变化,主 要 内 容,2004年，Van Bilsen 等提出心肌代谢重构的概念。,Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226,心肌代谢重构（metabolic remodeling）,由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。,脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏。,Razeghi P, et al. Circulat
5、ion, 2001, 102: 2923-2931.Paolisso G, et al. Metabolism, 1994, 43: 174179.,衰竭心肌的能量代谢,FFA氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速， 心肌细胞处于代偿状态。,心衰早期,心衰晚期,脂肪酸氧化受损可能继发于线粒体结构紊乱。 PDH和CPT-1活性改变 脂肪酸氧化的基因表达下调,Bilsen MV. Cardiovasular Res. 2009, 81:420-428,衰竭心肌的能量代谢,ATP产生减少，心肌收缩、舒张功能障碍,Ide T, et al. Circ Res, 2001, 88:529-35.
6、Quigley AF, et al. J Card Fail, 2000, 6:47-55. Casademont J, et al. Heart Fail Rev, 2002;7:131-9.,衰竭心肌的能量代谢,线粒体内膜ANT蛋白表达下降,cytoplasm,ATP,ADP +,线粒体 肌酸激酶,+ 肌酸（Cr）,磷酸肌酸（PCr）,衰竭心肌的能量代谢,PPAR调节心肌线粒体功能及脂肪酸氧化的重要核转录因子。 PPAR基因敲除鼠心肌脂肪酸氧化明显降低，而转基因鼠心肌脂肪酸氧化增强。 研究发现，心衰患者心肌组织PPAR的表达较正常心肌组织下降54，PPAR受损可能导致心肌能量匮乏。,Kar
7、bowska J, et al. Cell Mol Biol Lett, 2003, 8:49-53,衰竭心肌能量代谢的基因调节,重要的核受体转录因子-PPAR ,外源性配体（调脂药）,内源性配体 （长链脂肪酸）,PPAR,PPRE,脂肪酸氧化（FAO）基因,CD36/FAT FABP FACS mCPT-1 MCAD, LCAD UCP3,细胞核,PPAR,衰竭心肌能量代谢的基因调节,Stanley WC. Physiol Rev. 2005, 85:1093-1129,重要的核转录共活化因子PGC-1,衰竭心肌能量代谢的基因调节,可与PPAR等多种核转录因子结合,UCP2位于线粒体内膜上，
8、使氧化过程和磷酸化过程解偶联，导致ATP合成减少。 我们前期的研究发现衰竭心肌UCP2表达升高，且随着心功能恶化，UCP2呈现进行性升高，并伴随着高能磷酸盐含量降低。,解偶联蛋白2（UCP2）,衰竭心肌的能量代谢,Jennifer G. Duncan and Brian N. Finck,The PPAR-PGC-1 Axis Controls Cardiac Energy Metabolism in Healthy and Diseased Myocardium,PPAR Research, 2008,First Step,Ref: Webster,MD,PhD:Acne . Dermato
9、l 1996,8:237-268,慢性心衰治疗理念的进步,70年代：改善血流动力学紊乱：强心、利尿、扩血管,主 要 内 容,CHF的代谢疗法,代谢重构在心衰治疗中的意义,拮抗神经体液：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 、血管紧张素受体拮抗剂、-受体阻滞剂 心衰缺能底物的调节：1）增加葡萄糖氧化：曲美他嗪（Trimetazidine,TMZ)2）抑制脂肪酸氧化：L-卡尼丁(L-carnitine)3）增强呼吸链功能：辅酶Q104）补充磷酸肌酸5）Potential therapy: promote mitochondria biogenesis,我们之前的研究显示：使用卡维地洛阻断3受体，可上
10、调PPAR，这能通过作用于其靶基因及靶蛋白，从而改善心肌代谢重构。,田颖，祝善俊. 中华心血管病杂志,PPAR,PPAR靶基因及蛋白：调控糖脂代谢基因及蛋白,改善心肌代谢重构,卡维地洛,拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节,阻滞剂降低血FFA并抑制FFA摄取CHF患者体内交感系统激活，血和组织中儿茶酚胺水平增加将导致血FFA水平增加。卡维地洛能使CHF患者血FFA水平降低2060%，并降低心肌细胞对FFA的摄取，且能增加葡萄糖摄取。 卡维地洛治疗心衰的巨大成功部分归功于其对心肌能量代谢的调节。,Wallhaus TR, et al. Circulation, 2001, 103: 244124
11、46.,拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节,阻滞剂降低血FFA并抑制FFA摄取（我们之前的工作）,CHF病人 vs 健康人 * P0.01,美托洛尔组 vs 卡维地洛组 P 0.05 各组内治疗前后 *P 0.01,正常人,CHF患者,美托洛尔,卡维地洛,FFA,FFA,田颖，祝善俊.中华老年心血管病杂志，2007,拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节,曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化,进而活化PDH,增加葡萄糖氧化，对心肌细胞有保护作用。,伴缺血的CHF患者随访13月,不伴缺血的CHF患者随访13月,Fragasso G, et al. J Am Coll Cardiol, 2006, 48: 9
12、92-998.,心肌代谢疗法底物的调节,增加葡萄糖氧化：曲美他嗪,L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。,心肌代谢疗法底物的调节,促进脂肪酸氧化： L-卡尼丁,肉毒碱缺乏 脂肪酸-氧化障碍,游离脂肪酸增多,能量产生障碍,脂肪酸代谢产物堆积,辅酶Q10是呼吸链重要组成部分，它不但是电子传递链枢纽而且在调节线粒体的氧化应激上，发挥重要作用。心衰病人补充辅酶Q10可能增加ATP合成，对心肌有保护作用。,心肌代谢疗法底物的调节,增强呼吸链功能：辅酶Q10,磷酸肌酸（Pcr）是心肌代谢中
13、一种主要供能物质，它参与了心肌的能量代谢，运输和分布过程，对心肌有保护作用。,心肌代谢疗法底物的调节,补充磷酸肌酸,增加线粒体生物合成,NRF(核呼吸因子)PGC-1-PPAR,线粒体生物合成,。,此二者是调控心肌脂肪酸分解和线粒体供能的枢纽,心肌代谢疗法底物的调节,心肌代谢的争议与思考,脂肪酸,心肌肥厚和心衰时，能量代谢底物改变何种程度是代偿性的，何种程度是失代偿性的？ 脂肪酸氧化抑制在何时？抑制到什么程度?可以改善心衰。 心衰时葡萄糖代谢可以代偿脂肪酸氧化降低的能量不足吗？ 心衰 心肌代谢 心衰,现 状,未 来,心力衰竭治疗的现状与未来,衰竭心脏需要帮助，代谢治疗对生存率的益处需要长期的临床研究来综合评价。,祝善俊 教 授 第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所,Thank You !,
