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1、第六、七章 拟胆碱药 cholinomimetic drugs,作用与Ach相似,直接作用（受体） 胆碱受体激动药,间接作用 抗AchE药,M、N激动药 AchM 激动药 毛果芸香碱N 激动药 烟碱易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷酸酯,第六章,胆碱受体激动药 cholinoceptor agonists,（直接作用的拟胆碱药） direct-acting cholinomimetic drugs,第一节 M胆碱受体激动药,一、胆碱酯类 (choline esters) M、N受体均兴奋，但以M受体为主 二、生物碱类 (alkaloids) 主要兴奋M胆碱受体,具有季胺基团，亲水性强，脂溶性差，
2、不宜口服 不易透过血脑屏障 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、 贝胆碱,一、胆碱酯类,Acetylcholine, Ach,乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach),化学性质不稳定在体内可被AchE迅速水解 作用选择性差，无药用价值, 仅作为药理学研究的工具药。,血管扩张：静注小剂量 ，使全身血管扩张机制：内皮M3-R EDRF BP反射性心率 心抑制： 较大剂量，使心率 传导 心肌收缩力 心房不应期,药理作用,1、M样作用,佛契哥特 Robert F. Furchgott 纽约州立大学,伊格纳罗 Louis J. Ignarro 加州大学,慕拉德 Ferid Murad 德克萨斯大学,
3、发现一氧化氮是心血管系统的一种信号分子 荣获1998年诺贝尔生理学或医学奖,1980,1986,1977,平滑肌: （+）支气管 支气管痉挛（+）胃肠道 胃肠蠕动（+）泌尿道 膀胱排空眼： （+）瞳孔括约肌 瞳孔缩小（+）睫状肌 调节痉挛腺体：分泌增加,M样作用,毒蕈碱 (muscarine),经典M胆碱受体激动药 毒蕈碱中毒症状 流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等 治疗：每隔30 min，肌内注射12 mg阿托品,2. N样作用 剂量较大全部交感、副交感、运动神经兴奋 肾上腺髓质 分泌肾上腺素胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+）腺
4、体骨骼肌（+） 肌肉收缩心血管（+） BP,表现,具有叔胺基团 脂溶性强，可通过多种给药途径吸收 肾排泄，酸化尿液可加快清除,二、生物碱类药物共性,（一）毛果芸香碱(pilocarpine) （匹鲁卡品）,选择性激动M-R，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。,1) 缩瞳：瞳孔括约肌（+） 缩瞳2) 降低眼内压：前房角间隙扩大3)调节痉挛：睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加,1.眼：,看近物清楚，看远物模糊,2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显,临床应用,1.青光眼 闭角型效果好，开角型也可用 2.虹膜炎 与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连 3.颈部放疗后的口腔干燥 4
5、.阿托品中毒的抢救,眼内压、头痛、视力减退、失明,阿托品,闭角型青光眼 (急性或慢性充血性青光眼),前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高,毛果芸香碱迅速降低眼内压,开角型青光眼 (慢性单纯性青光眼),小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。,扩张巩膜静脉窦周围的小血管及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降,隧道视觉,正常视觉,第三节 N受体激动药,烟碱（nicotine）兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，产生广泛、复杂的效应临床价值有限，仅具有毒理学意义,第七章 抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs,部 位 特 点 乙酰胆碱酯
6、酶 神经末梢 特异性高AChE 运动终板 作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞 特异性低BChE 肝肾、血浆等,一、 胆碱酯酶 （cholinesterase，ChE）,水解Ach,水解琥珀胆碱,AchE活性中心AchEAch 胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子AchE 每分钟水解 6105个Ach,阴离子部位 Glu-COO- (anionic site) 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑环 (esteratic site),结构特点,Acetyl-group transferredto serine-OH,Acetylcholine binds,Esteratic site,Anionic s
7、ite,二、抗胆碱酯酶药,根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,与AchE 结合，抑制AchE ，使Ach堆积，表现拟胆碱作用,抗胆碱酯酶药的作用机制,共价键,单烷（氧）基 磷酰化AchE,“老化”,新斯的明 (neostigmine) 体内过程,季铵类 p.o生物利用度低，皮下or肌内注射 较少进入血脑屏障,对骨骼肌兴奋作用最强 抑制神经肌肉接头AchE Ach堆积直接促进运动神经释放Ach直接兴奋骨骼肌运动终板上NMR骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管平滑肌,药理作用,临床应用,抗nAch抗体,NMR,Ach,血
8、清中,终板NMR数目减少,眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难,（1）重症肌无力（myasthenia gravis）,（2）术后腹气胀、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱中毒,临床应用,兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注,心率,兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿,不良反应,较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻胆碱能危象,Ach堆积终板持久去极化进行性肌无力,阿托品 解磷定,依酚氯胺 edrophonium,特点 抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强 显效快，维持时间短
9、 用途 诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,毒扁豆碱 Physostigmine (依色林 eserine),局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同：机制不同作用快、强、久,吸收作用： 机制与新斯的明相似 （无兴奋受体作用 ） 与新斯的明不同：叔胺：P.O、注射易吸收易透过BBB(中枢作用)易透过角膜,1.中毒途径和体内过程胃肠道 非职业性呼吸道 皮肤、粘膜 2.急性中毒 轻：以M症状为主 根据中毒症状分 中：M、N症状重：除M、N症状， CNS症状,职业性,有机磷酸酯类中毒与解救,（1）M样症状眼：瞳孔缩小腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫平滑肌：呼吸道痉挛 呼吸困难
10、 胃肠道（+） 腹痛、腹泻膀胱逼尿肌（+） 尿失禁心血管：（-）心（-）血管 BP下降,（2）N样症状所有交感、副交感神经节的Nn受体、运动终板的NM受体均被激动,心血管兴奋，BP,M样作用,肌肉震颤,（3）中枢症状可使脑内Ach含量影响中枢神经表现先兴奋（烦躁不安、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭,3.急性中毒的解救原则 （1）切断毒源清洗皮肤、 洗胃、导泻 （2）解毒药对症：M症状 及早足量反复注射阿托品，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状N症状：需与胆碱酯酶复活药合用,温水或肥皂水,2NaHCO3或 1生理盐水,MgSO4,碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM）,1、解毒机制 （1）PAM + 磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM （2）PAM +有机磷酸酯类 磷酰化PAM 2、PAM 对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好对敌百虫、敌敌畏疗效稍差对乐果无效，且易引起苯中毒PAM 不能对抗体内堆积的Ach，故须+阿托品 二者有协同效应,氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl),复活AchE的作用更强 起效快，不良反应轻 临床常用药物,小结,拟胆碱药的分类及各类代表药物 毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临床应用 抗胆碱酯酶药物的作用机理 新斯的明的药理作用及临床应用及不良反应 有机磷酸酯类中毒与解救,
