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1、第十二章 凝血与抗凝血平衡紊乱,DIC,学习要求,掌握DIC的概念、原因和发病机制。 掌握DIC的功能代谢变化。 熟悉影响DIC发生发展因素。 熟悉DIC的分期、分型。 了解DIC防治的病理生理基础。,凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质,F：纤维蛋白原,F：凝血酶原,：组织因子,TF,：Ca2,一、凝血系统的激活,第一节 凝血系统功能异常, 内源性凝血 外源性凝血 血管内膜暴露胶原纤维 血管外组织释放因子 ,正 常 血 液 凝 固,纤维蛋白,纤维蛋白原,凝血酶,凝血酶原,凝血酶原酶复合物形成,凝血因子-复合物,因子X,激活因子,1.因子FX激活成FXa凝血酶原激活物的形成 2.凝
2、血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）凝血酶的形成 3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn)纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段：,二、凝血因子的异常,1、遗传性血浆凝血因子缺乏血友病、血管性假血友病2、获得性血浆凝血因子减少Vit K缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少,与出血倾向有关的凝血因子异常,与血栓倾向有关的凝血因子异常,凝血和抗凝成分因子基因的改变；病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓。,与凝血因子异常相关的疾病,血友病,: 是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。 包括: 血友病A（缺乏症）血友病B（缺乏症）血友病C（缺乏症）血友病A是典型的性染色
3、体（X染色体）隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止,第二节 抗凝系统和纤溶系统功能异常,一、抗凝系统功能异常,细胞抗凝系统单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。体液抗凝系统丝氨酸蛋白酶抑制物类（AT- )蛋白酶类(蛋白C)组织因子途径抑制物(TFPI),抗凝系统的组成,一）、丝氨酸蛋白酶抑制物类,以抗凝血酶-为代表可灭活Fa，Fa，Fa，a，a等凝血酶与血管内皮细胞表面的肝素样物质（HS）结合，继而被AT- 灭活,内皮细胞,二）、蛋白酶类抗凝系统 血栓调节蛋白-蛋白C系统,蛋白C,激活的蛋白C（APC）,凝血酶,灭活Fa，Fa,蛋白S,
4、血栓调节蛋白TM,凝血酶,肝脏,三）、组织因子途径抑制物,肝素,TFPI,+,Fa-TFPI复合物,Fa-TFPI-Fa-TF四合体,抗凝系统功能异常相关疾病,抗凝血酶-减少或缺乏与血栓形成倾向,合成减少,丢失消耗增多,E,肠道吸收蛋白障碍,肝脏功能障碍,外服 雌激素,肾病患者 丢失AT-,(一) AT-缺乏与血栓倾向,遗传性缺乏,AT-缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。,由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。,(二)蛋白C和蛋白S缺乏与血栓形成倾向,获得性缺乏,Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等 严重肝病、肝硬化等 口服避孕药、妊娠等情况,P
5、C和PS缺乏的原因：,纤溶系统的功能,主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。,二、纤溶系统功能异常,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活物,降解纤维蛋白,水解凝血酶、凝血因子,纤溶抑制物(PAI-1等),-,内源性凝血时PK分解产生激肽释放酶 外源性凝血时产生的tPA和uPA,纤溶系统激活机制,二、纤溶系统功能异常,纤溶因子的异常,纤溶功能亢进引起的出血倾向：（1）获得性纤溶功能亢进器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少DIC时可产生继发性纤溶亢进溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进（2
6、）遗传性纤溶亢进,第三节 血管、血细胞的异常,血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。,一、血管的异常,（一）血管内皮的抗凝作用1、VEC正常时不表达TF2、生成PGI2、NO及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT集聚3、产生tPA、uPA等纤溶酶原激活物4、抗凝作用1）产生TFPI2）表达TM3）表达肝素样物质,（二）血管的异常,1、血管内皮的损伤血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞。使 TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶等物质生成减少。2、血管壁结构的损伤,二、血细胞的异常,（一）血小板的作用及异常 （二）白细胞异常 （三）红细胞异常,血小板在凝血中的作用,血小板在凝血中的
7、作用及其异常,血小板异常,血小板减少 血小板增多,血小板功能异常,血小板参与凝血过程粘附（adhesion）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶ADP,TXA2激活,聚集（aggregation）血小板相互之间的结合静息时 无聚集刺激时 聚集 伸出伪足,释放（release）致密颗粒释放ADP，5-HT颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白产生蛋白激酶C，TXA2等收缩（constrict）血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption）悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,（二）红细胞异常,红细胞数量的增多使血液粘滞度增高 红
8、细胞释放ADP增多促进血小板的聚集 红细胞的大量破坏可发生DIC,（三）白细胞异常,激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统 白细胞激活后释放溶酶体酶，可损伤血管基底膜和基质 急性白血病早期40%患者可有出血倾向,白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍,第四节 弥撒性血管内凝血 DIC是指机体在某些致病因子作用下，凝血因子和血小板被广泛激活，大量促凝物质入血，凝血酶增加，进而在微循环中形成广泛的微血栓。微血栓形成过程中消耗了大量凝血因子和血小板，继发性纤维蛋白溶解功能增强，导致患者出现出血、休克、多器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。,DIC的典型病
9、理特征：,是一种继发性、以广泛微血栓形成,并相继出现止、凝血功能障碍为病理特征的临床综合征。急性DIC发病急、预后差、死亡率高。其发病率约为0.20.5，死亡率高达5060%，因而受到基础研究和临床工作者的重视。,一、DIC的原因和发病机理(一) 原因：1.感染性疾病：G -或G + 细菌感染、败血症、病毒性肝炎、病毒性心肌炎等。2.肿瘤性疾病：胰腺癌、结肠癌、肝癌、白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。3.妇产科疾病：流产、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎等。4.创伤及手术：严重的组织创伤、大面积烧伤、挤压综合征、前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植术等。,一、DIC的原因和发病机制
10、,DIC的发生机制,组织因子的释放 血管内皮细胞损伤 凝血，抗凝血功能失调 血细胞的破坏和血小板激活及促凝物质入血,1、组织因子释放入血，启动外源性凝血系统：,创伤，烧伤，大手术，产科意外 肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,缺氧、酸中毒等可损伤血管内皮细胞，产生以下作用：（1）损伤的血管内皮细胞释放TF。（2）血管内皮细胞的抗凝作用降低 A:TM/PC系统功能降低； B:HS/AT- 系统功能降低； C:产生的TFPI减少。,2 .血管内皮细胞损伤，凝血、抗凝失调：,（3）血管内皮细胞产生的tPA减少，而PAI-1增多，使纤溶活性降低。 （4）血管内皮细胞损伤使NO、PGI2、ADP 酶等产生减少
11、，抑制血小板的黏附和聚集功能减低。 （5）胶原暴露激活了X因子，启动内源性凝血系统。,3. 血细胞大量破坏，血小板被激活 1). RBC大量破坏 ：释放ADP，使血小板粘附、聚集 ，促凝血酶生成。 2).白细胞的破坏或激活：,WBC,放疗 化疗,内毒素,TF或 TF样物质,释放,3). 血小板激活：血小板激活指血小板在刺激物作用下发生变形、粘附、聚集和释放反应。,羊水（含有绒毛、上皮细胞）、血液中的转移瘤细胞,表面激活,XII,XIIa,DIC,胰腺炎,胰蛋白酶,凝血酶原,凝血酶,蛇毒,X,Xa,4. 促凝物质进入血液,二、影响DIC发生发展的因素（一）、单核巨噬细胞系统功能受损单核巨噬细胞系
12、统具有吞噬、清除凝血酶、纤维蛋白原等促凝物质以及纤溶酶、内毒素等，这一功能严重障碍或由于吞噬了其它物质使其功能受“封闭”则可促DIC发生。,（二）、肝功能严重障碍主要抗凝物质均在肝脏合成，凝血因子和抗凝血因子在肝脏合成，故肝功能障碍可使凝血、抗凝失调；且肝细胞大量坏死也可释放组织因子。,（三）、血液高凝状态妊娠时孕妇血液中血小板和凝血因子增多，胎盘产生的纤溶酶原激活物抑制物增多，血液趋于高凝状态，当发生产科意外（胎盘早期剥离、胎死宫内等）时易发生DIC。,（四）、微循环障碍休克时微循环严重障碍，有利于微血栓形成，DIC发生。 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流。 低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功
13、能受损。,三、DIC的分期和分型,（二）、分型：按DIC发生快慢分型1. 急性型：见于严重感染、异型输血、严 重创伤、急性移植排斥反应等。2. 慢性型：见于恶性肿瘤、胶原病、慢性溶血性贫血等。3.亚急性型：恶性肿瘤转移、宫内死胎等。,四、DIC的功能代谢变化1、出血出血常为DIC患者最初也是最危险的表现，为自发性、多发性，遍及全身，多见于皮肤、粘膜、伤口及穿刺部位，其次为某些内脏，严重者颅内出血。,皮肤瘀斑，紫癜呕血，黑便咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,DIC导致出血的机制：1）凝血物质被消耗而减少在DIC发生发展中，消耗大量血小板和凝血因子，肝脏、骨髓代偿不足，血液凝固性下降。,2）纤溶系统激
14、活激肽释放酶原XIIa激肽释放酶 子宫、前列腺、 肺坏死纤溶酶原 激活物 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白（原）降解血管内皮细胞受损 FDP,3）纤维蛋白降解产物（FDP）纤溶酶水解Fbg及Fbn产生的各种片段统称为纤维蛋白降解物（FDP）。它们可以妨碍纤维蛋白单体的聚合，且有抗凝血酶的作用。而且各种FDP片段的检查在DIC的诊断中有重要意义。,“3P”试验鱼精蛋白副凝血试验鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。D-二聚体检查反映继发性纤溶亢进的重要指标,凝血酶,Fbg,Fbn,纤溶酶,纤维蛋白多聚体,D-二聚体,FDP在DIC诊断中
15、的意义,（二）、器官功能障碍微血管中微血栓形成主要是阻塞局部的微循环，造成缺血，局灶性坏死，累及脏器不同可有不同临床表现。,肾皮质坏死,Waterhouse-Friderichsen syndrome,Sheehans syndrome,1）肾：累及入球小动脉或肾毛细血管，严重时导致双侧肾皮质坏死和急性肾功能衰竭。出现少尿、蛋白尿、血尿。 2）肺：血栓栓塞肺毛细血管，通气功能障碍，出现呼吸困难、肺出血，呼吸衰竭。,3）肝：肝细胞坏死引起黄疸、肝功能衰竭。 4）消化：呕吐、腹泻、消化道出血。 5）肾上腺：皮质出血性坏死，导致华-佛综合征，表现为肾上腺皮质功能衰竭，对有害刺激的抵抗力下降，血压下降甚至休克。患者起病急，高热，严重时循环衰竭，皮肤出现丘疹样或大片淤血斑，可在24小时内死亡。,Waterhouse-Friderichsen syndrome,6）垂体：发生坏死，致席汉综合征由于大出血、休克、血栓形成，使腺垂体大部分缺血坏死和纤维化， 表现为： 靶腺 性腺、甲状腺、肾上腺的功能减退。临床上可出现：嗜睡、畏寒、食欲差、体温低、血压、贫血、产后无乳汁分泌、闭经、乳房萎缩等。,
