COPD的气道炎症及治疗进展

《COPD的气道炎症及治疗进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《COPD的气道炎症及治疗进展（78页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、COPD的气道炎症及治疗进展,四川省医学科学院四川省人民医院干部医疗科 李小惠,COPD的气道炎症 控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展 COPD的抗炎治疗进展,COPD的定义,COPDChronic Abstructive Pulmonary Disease)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病 气流受限不完全可逆、呈进行性发展与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关,COPD主要累及肺脏，但也可引起全身的不良效应FEV1/FVC70%,COPD的气道炎症,慢性支气管炎,细支气管炎,肺气肿,COPD炎症存在于肺脏各部位,www.goldcopd.org,COPD

2、: 以炎症为核心的 多因素构成的疾病,结构改变,支气管收缩,全身效应,粘液纤毛功能障碍,气流受限,炎症细胞数量/活性增加 炎症介质水平升高: IL-8, TNF-, LTB-4 和氧化剂 引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡,杯状细胞增生/ 黏膜化生 粘液腺肥大 平滑肌质量增加 气道纤维化 肺泡破坏,营养状态差 BMI降低 骨骼肌损伤 虚弱无力 萎缩,失去肺泡附着 弹性回缩力丧失 平滑肌收缩增强,气道炎症,粘液分泌过多 粘液纤毛运输减少 粘膜损伤,AGN Agusti. Respiratory Medicine 2005;99:670-682,SRD-2010-SS-01-0772,受损的呼吸道黏膜,P

3、K Jeffery,Scanning electron micrograph showing bacterial damage to the cilia and epithelium,黏膜下层黏液的分泌腺,* p 0.001,肺功能降低与气道黏液分泌的相关性,25,20,10,无黏液,黏液,慢性黏液分泌,FEV1 下降 (ml/year),0,15,5,-5,*,Vestbo et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996 May;153(5):1530-5,COPD中 CD8+ T淋巴细胞在小气道的浸润,Saetta Am J Respir Crit Care

4、Med. 1999 Nov;160(5 Pt 2):S17-20,气流受限和 CD8+ T-细胞渗透的相关,Saetta M et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Mar;157(3 Pt 1):822-6,CD8+ (细胞数/mm2),FEV1 (% 预期的),1000,0,0,110,50,70,90,400,200,800,600,60,80,100,p 30, 20,100,0,中性粒细胞 (%),90,20 - 30,80,60,70,50,40,FEV1 减退 (ml/年),*,* p 0.01,肺泡区的巨噬细胞,Saetta. 2002,组

5、织和肺泡腔的巨噬细胞与肺气肿的关系,巨噬细胞 (x107/m2 表面积),肺气肿%,0,0,60,2000,5000,3000,20,50,40,1000,4000,10,30,组织,气腔,Retamales et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1;164(3):469-73,COPD患者的杯状细胞,Saetta et al. AJRCCM 2000,气道杯状细胞与气流受限相关,Saetta et al. AJRCCM 2000,FEV1/FVC (%),杯状细胞/mm2,100,50,0,70,60,90,80,10,20,30,p = 0.

6、002,LTB-4 在吸烟者及COPD患者的痰液里的水平,Profita et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Oct;279(4):C1249-58,6,0,5,4,2,3,LTB-4 (ng/ml),1,* p = 0.001 * p = 0.009,*,对照组,COPD患者组,吸烟组,COPD患者气道平滑肌增厚,不吸烟,COPD,Saetta. 1998,气道平滑肌增厚与气流受限相关,Saetta et al. AJRCCM 1998,气道平滑肌增厚(m),FEV1 (占预计值%),40,0,40,10,30,20,60,80,100,120,p

7、= 0.009,COPD肺部炎症“溢出”， 产生全身炎症和全身效应,死亡率,生活质量,气道炎症,肺功能加快下降,反复 急性加重,COPD: 多种临床特征 以急性加重和疾病进展为核心,Wedzkha JA, et al. Lancet 2007;370:786-796,肺功能越差的患者，急性加重发生风险越高,25,S. Burge et al. ERJ 2003;21:46s 31,发生急性加重的患者，运动耐力越差,Cote CG et al. Chest 2007;131:696-704,频繁发生急性加重的患者， 生活质量更差,Llor C et al, Int J Clin Pract 20

8、08;62(4):585592,Donaldson et al. Thorax 2002; 57:847-52,109例COPD患者为期4年研究，急性加重对肺功能的影响频发加重，每年下降 4.22%非频发加重，每年下降3.59%,频繁的COPD急性加重加速疾病进展,急性加重发生更频繁，程度更严重， 均会增加患者的死亡风险,Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931.,小结,COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病，并驱动着疾病进展,SRD-2010-SS-01-0771,控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展,如何进行抗炎治疗？单用I

9、CS的抗炎作用有限与ICS相比，长效的B2受体激动剂联合ICS抗炎作用更广泛更强大，能更好改善气流受限,他汀类和白三烯受体拮抗剂,实验设计： 双盲安慰剂对照随机研究丙酸氟替卡松FP500ug bid(经干粉吸入器)(n=16)安慰剂(n=14)治疗COPD，持续3月在基线时和治疗3月后进行支气管活检,NE中性粒细胞弹性蛋白酶；NS差异无统计学意义,支气管上皮下炎症细胞计数,Hattotuwa KL, et al. AJRCCM2002;165:1592-96,单用吸入性糖皮质激素(如氟替卡松) 具有抗COPD肺部炎症作用，但作用有限,SRD-2010-SS-01-0770,沙美特罗/氟替卡松

10、: 丙酸氟替卡松和沙美特罗联合治疗药物,HO,OCOC2H5,C=0,COSCH2F,O,CH3,F,F,长效2受体激动剂-沙美特罗,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,丙酸氟替卡松,准纳器,SRD-2010-SS-01-0771,沙美特罗/氟替卡松 ：FP与沙美特罗在分子水平 的协同互补,吸入糖皮质激素（丙酸氟替卡松）：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2 -受体的脱敏和耐受。 长效2受体激动剂（沙美特罗）：已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素

11、受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。,Barnes PJ. ERJ 2002; 19: 182191,氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用,试验设计： 140例中重度COPD(平均年龄, 64 yr)随机双盲，试验前1周支气管活检，第三个月再次活检，舒利迭50/500g bid (n=67,平均FEV1 58.4%)安慰剂 bid (n=73,平均FEV1 59.3%),沙美特罗/氟替卡松广泛减少COPD炎性标志物,Barnes et al AJRCCM 2006; 173: 736,舒利迭 50/500g安慰剂 (%),CD8+ p=0.001,CD68+

12、p=0.288,TNF-+ p=0.007,肥大细胞 p=0.022,CD45+ p=0.001,CD4+ p=0.002,IFN-+ p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的变化,患者的FEV1 为预计值的40-80%,支气管活检标本中炎症标志物,SRD-2010-SS-01-0770,FP-安慰剂,舒利迭 -FP P=0.04,舒利迭 -安慰剂 P0.03,FP=丙酸氟替卡松,-44.67 (-90.0 1.6),治疗差异(95% CI),治疗差异(95% CI),FP-安慰剂,40 30 20 10 -0 -10 -20

13、 -30 -40 -50 -60 -70,-29.36 (-57.8 -0.9),-31.68 (-61.1 -2.3),巨噬细胞,-2.32 (-32.5 -27.8),与FP相比，舒利迭显著减少支气管粘膜活检标本的炎症细胞,沙美特罗/氟替卡松：抗炎作用比单用ICS更强大,Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943,CD8+T淋巴细胞,舒利迭 -FP P=0.01,舒利迭 -安慰剂 P0.001,-53.4 (-96 -9),-98.05 (-143.1 -53.0),20 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140 -160,S

14、RD-2010-SS-01-0770,沙美特罗/氟替卡松治疗第1天，迅速显著改善肺功能TRISTAN研究,Vestbo et al. Thorax 2005,*与安慰剂相比，P0.001 PEF = 呼气流量峰值,1465例患者的FEV1 为预计值的25%70%,沙美特罗/氟替卡松治疗25天， 迅速显著改善COPD症状,Vestbo et al. Thorax 2005,Mahler DA et al, AJRCCM 2002,沙美特罗/氟替卡松治疗1周，迅速显著改善呼吸困难,沙美特罗/氟替卡松治疗2月显著改善生活质量,Calverley et al Lancet 2003；361：449,TORCH研究结果: 治疗3年期间， 沙美特罗/氟替卡松显著 改善生活质量,5,4,3,2,1,0,1,2,3,0,24,48,72,96,120,156,校正的SGRQ总分的平均变化 (分),时间 (周),Calverley et al. NEJM 2007,SRD-2010-SS-01-0769,急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。,Zheng JP et al. Chest 2007;132:1756,沙美特罗/氟替卡松治疗治疗6月，显著减少急性加重 中国注册临床研究,