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1、1,1. 现有“生物信息学”的限制：“有眼不识泰山” 第一外显子 识别能力外显子内含子 识别能力2. 一个基因：不同剪切体 Splicing form (Isoform)3. 一个基因 蛋白质 切割：蛋白质 1肽段,人基因组计划已经给了我们多少？,人基因有多少个？,10万 3万？,2,4. 同一个蛋白质细胞内的不同 “定位” 不同功能！5. 98 DNA序列：功能不明 !（95）,细胞核,细胞质,线粒体,细胞膜,蛋白质移位 Translocation,3,E1 b E1 a Exon 2 Exon 3,p16 Ink 4a,P14 ARF (human) P19 ARF (mouse),Cro
2、ss Talk betweren Oncogenes & tumor suppressors,Oncogenic Signals Ras, c-myc, E2F,p16 Ink 4a,Rb,on,Cell cycle arrest,P14 ARF(Block MDM-2 / p53 binding),p53 on,DNA Damage,一个基因可编编码两种完全不同的蛋白质,4,功能基因组学 Functional Genomics,阐明基因（蛋白质）之间的相互作用与生命活动的关系与疾病的关系与环境、药物的关系基因组测序只是基因组研究的起点 “功能基因组学”的含义被“局限地”误解 “基因表达谱”的
3、误解或局限性cDNA芯片：mRNA表达蛋白质表达蛋白质芯片：只知道蛋白质的表达与存在并不知道蛋白质的功能状态,问题：,在基因组的水平,5,1. 糖基化 (1) 膜表面蛋白：影响细胞识别，细胞细胞相互关系(2) 细胞表面抗原：(3) 细胞内蛋白：特定糖基化与蛋白质叠成为高级结构有关成熟蛋白质不成熟蛋白质的“质控”表志2. 乙酰化： 组蛋白：与DNA结合能力、复制、转录其它蛋白质 （如p53）3. 磷酸化：4. 蛋白质切割成片段：一个蛋白质多种功能。,6,细胞分子细胞生物学重要问题,过度增殖： 恶性肿瘤高血压（内皮细胞、平滑肌细胞） 细胞凋亡： 神经退行行病变早老性痴呆帕金森氏病“ To be o
4、r not to be, thats a question”HamletShakespear,细胞 增殖,细胞 凋亡,生 死,7,（抗凋亡） Antiapoptotic,（促进凋亡）,M,Check Points of Cell CycleG1 S check pointG2 M check pointM: Mitotic Spindle checkpoint,8,分子 细胞 组织 机体,误 区：相互分离。每种疾病均集中于反映出疾病的细胞肿 瘤：集中在癌细胞误 区：忽视癌细胞以外的细胞 心血管疾病： 心脏病 心肌细胞 心肌间质血管内皮细胞高血压 内皮细胞 内皮细胞间质细胞炎症细胞 平滑肌细胞
5、神经性疾病： 神经原细胞 神经原胶质细胞间质内皮细胞（高血压脑病）,9,间质细胞 血管内皮细胞 淋巴管内皮细胞 淋巴细胞 巨噬细胞 触突状细胞 Dendritic cell,Cytokine (细胞因子) Cytokine Receptor 细胞因子受体 Chemokine(趋化因子) Chemokine Receptor趋化因子受体,恶性肿瘤,除肿瘤细胞外，还有重要的细胞：,10,CANCER:,Multiple Cross-talk among Cancer, stromal and endothelial Cells,Cancer cells,Stromal cells,Endothel
6、ial cells,Intercellular Cross talk,?,Cancer cells,Matrix (ECM)Endothelial cellsPericytesStromal cells,11,Stroma:,1. Fibroblasts in tumor: “Activated fibroblast”GFGF R activated2. Genetic alteration:Juvenile polyposis syndrome (JPS), Cowen syndrome etcDominant hereditary Stromal cells abnormality, Ha
7、martomaHigh risk for colon cancerPTEN and others“Landscaper” “Stroma abnormal microenviroment” “Microenviroment of tumor-host interface ”,12,ANGIOGENESIS,Two ProcessesEndothelial Cells (EC)growthmigrationVessel formation Tube formationextensionOther cells: Fibroblasts etc,13,ANGIOGENESIS / CANCER IN
8、VASION,EC Growth control & Vessel formation,Hypoxia Activating hypoxia responses genes ( p53 ) Acidosis VEGF-A ( Cancer. EC ),14,Protease / matrix / Cancer cell invasion / Angiogenesis,Proteases: Degradation of ECM and Cell Associated ProteinsMMPs ( Marix metallo proteinases), membrane - anchoredMMP
9、 2, MMP 9, (Cancer Cell)Soluble MMP (fibro, EC)Adamalysin related membrane proteinasesBMP 1 metalloproteinasesTissue serine proteinases tPAUKThrombinPlasminuPA ( EC, fibro. ) uPAR ( Cancer ),InhibitorsPAITIMPs ( Tissue inhibitor of MMPs)PEX ( Degradation product of ECM by MMP 2 ),15,Proteases furthe
10、r createPlasminogen Angiostatin (38KD) EC ATP synthase ( I ) Procollagen XXIII Endostatin (20KD) Prolaction 16KD prolactin ECM PEX EC integrin ab3 ( I ) RGD fragment Cancer FAK (S) Troponin Tn-1 EC ATP Synthase ( I ) (Human cartilage),?,Inhibitors of Angiogenesis Stimulators of Cancer Invasion,( I )
11、,ANGIOGENESIS / CANCER INVASION,16,EC Receptors: ( EC and Cancer Cell )VEGF R 1 (Flt-1)VEGF R 2 (Flk-1, KDR) VEGF A-DPLGFVEGF R 3 (Flt-4) VEGF C, DTIE 1 ?TIE 2 Ang 1, 23? 4?,* Integrin ab3 * ECM PEXab5 (Laminin, tenasin)CD 36 Thrombospondin (ECM Glycoprotein) cell adhesion, motility & growthmetallospondin,Vascular Tubule formation,* Eph B1 Recognizing some ligands or partnersNHE 3 ?ARNT ?EPA-1 ?,Tenasoin: new ECM.,ANGIOGENESIS / CANCER INVASION,17,VEGF Rs,VEGF R1 VEGF R2 VEGF R3 Neurophilin 1 Neurophilin 2(flt-1) (flk-1 KDR) (flt 4),
