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1、耐药结核病诊治与管理,湖南省胸科(结核病）医院 杨坤云 2015.4,内容,概述相关概念 耐药结核病的诊断 耐药结核病的治疗耐药结核病人的管理,一、概 述,什么是结核病？,耐多药结核病“蓄势待发的流行病” “不受边界限制的 致命性传染病”,全球大约85%的MDR-TB 患者 分布在27 个国家,全球MDR-TB高负担国家,全球大约85%的MDR-TB 患者分布在27个国家,WHO/IUATLD最新监测估计：在新病人中，10.2%对一种抗结核耐药，MDR-TB耐药率1.1%；复治病人中18.4 %对一种抗结核耐药， MDR-TB耐药率7.0%.估计全球每年新出现50多万MDR-TB病人。,中国疫
2、情,2007年全国耐药基线调查结果：我国新涂阳病人中耐多药率为5.71%，广泛耐多药率为0.47 复治涂阳病人中耐多药率为25.64% ，广泛耐多药率为2.06 总耐多药率为8.32%，广泛耐多药率为0.68%,国家级耐药监测中总的耐药率,MDR-TB中的耐药状况,在 新病例的 MDR-TB 病例中：SM 耐药率为78%， EMB 耐药率为54% OFX 耐药率为27%，Km 耐药率为10%,在复治病例的 MDR-TB 病例中:SM 耐药率为 69% EMB 耐药率为 57% OFX 耐药率为 28% Km 耐药率为 16%,耐药性肺结核,耐药率 总耐药率42.1%，新患者42.7%复治患者3
3、8.5%耐多药率6.8%，新患者5.4%复治患者15.4%广泛耐药率2.1%，新患者1.2%复治患者7.7%,* 2010年全国结核病流行病学抽样调查资料,我国目前估计有12万MDR-TB病人，WHO估计我国MDR-TB病人约占全球的1/4。WHO已将我国作为全球27个耐多药结核病高负担国家之一。,耐多药结核病例中仍有四分之三的人没有得到诊断。,WHO. Global tuberculosis report 2012,由于耐多药结核病难以治愈，其治疗费用大大增加，耐药结核病的治疗费用比一般结核病要高100-200倍，医疗负担十分沉重。同时患者流动求医的现象也比比皆是，增大耐药菌传播机会，加大传
4、播范围，增强传播力度。导致耐药结核病波及人群更加广泛，其中青壮年占据较大比例，耐药结核病长久得不到治愈直接影响我国社会的稳定和经济的持续发展，生产受损、家庭生活受到威胁。,二、耐药结核病相关概念,单耐药 （DRTB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对一种一线药物抗结核药物耐药。,多耐药（PDRTB）：结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对不同时包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药。,耐多药（MDRTB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平这两种主要一线抗结核药物同时产生了耐药。,严重耐多药（XDRTB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种主
5、要一线抗结核药物异烟肼、利福平耐药外，还对任何一种氟喹诺酮类抗生素产生耐药，以及三种二线抗结核注射药物中的至少一种耐药。,耐利福平结核病（RRTB）：结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对利福平耐药。,提 示,TB-(轻，重),无论耐药或不耐药，当有气短、呼吸困难、喘息症状时或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或支气管痉挛所导致的症状、体征不会因结核病的治疗而缓解 呼吸系统疾病症状体征大同小异、无特异性，耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区别 -及时鉴别出耐药非常重要。 最具效力的鉴别手段是痰结核菌培养和耐药性的测定。,筛查对象,耐多药肺结核的筛查对象主要包括以下5 类高危人群
6、： 1.慢性排菌患者/复治失败患者； 2.密切接触耐多药肺结核患者的涂阳肺结核患者； 3.初治失败患者； 4.复发与返回的患者； 5.治疗3 月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者。,具备最高耐药概率人群,类治疗方案失败的患者和慢性结核病患者 这些病人通常具有两次以上失败的经历，具有最高的耐多药结核病发病率，经常超过80。 方案不合理：接受类方案治疗时实际单一用药,初始MDR-TB（密切接触者）,医院，诊所，实验室卫生工作人员。 耐药结核病高流行区的居民（新患者中耐药比例非常高） 频繁出入于收容所的人员，监狱羁押犯，均具有较高的耐药风险,耐药结核病的诊断步骤和方法,耐药结核病是实验室诊断,DR-TB，
7、PDR-TB,MDR-TB，XDR-TB, RR-TB实际上都是实验室细菌学的定义。 临床医师在什么环节考虑到患者产生了耐药？ 通过了解患者的既往病史，治疗史与当前的临床表现（关联性）考虑其有否耐药可能性,耐药结核病早期诊断的重要性：,-减少在人群中的传播,MDR-TB依靠细菌学检查获得结果,临床医师应警惕或及时发现MDR-TB患者，特别对风险群体（HIV/AIDS，矽肺，糖尿病，免疫功能低下疾病）；MDR-TB密切接触者。,耐药结核病的诊断步骤,MDR结核病可疑者根据经验初 步判定 确定结核病S C菌种鉴定药敏结果诊断耐药结核病 ,培养，药敏试验的方法,抗酸菌涂片结核分枝杆菌培养固体培养基
8、液体培养基 菌种鉴定药敏试验,药物敏感试验,改良罗氏 含抗结核药 物培基 分离培养基结核分枝杆菌 （比例法）（绝对浓度法）获得药敏结果(敏感，耐药),分枝杆菌分离培养1.固体培养法全球应用最广泛的结核菌培养技术是基于罗氏培养基的固体培养 2.液体培养法(通常也称为“快培”） 常用的液体培养技术多基于Middle brook培养基。,细菌学诊断方法,固体培养法（改良罗氏培养基） 生长缓慢，在一般培养基上分裂一代需要18-20小时，根据接种菌量的多少，一般2-8周肉眼可见菌落生长。结核分枝杆菌生长缓慢是一系列的遗传基因决定，具有疏水性外层使营养物质不易吸收是生长缓慢的原因之一。,优 点： 快速 7
9、-14天培养阳性，药敏只需5-7天培养阳性率高于L-J法 注：（阴性结果42天报告） 缺 点： 污染率略高于L-J法，产品依赖进口，价格较贵。,BD BACTEC MGIT 960,药敏试验的方法（基于表型） 绝对浓度法 比例法液体培养法,基于固体培养基；时间：4周,基于液体培养基，时间：1周,INH/RFP/SM/EMB/PZA,多种药物,实时荧光定量PCR（Xpert MTB/RIF ） 线性探针杂交法(LiPA) 基因芯片（Gene Chip ）,分子生物学方法,Gene-Xpert,美国Cepheid公司Xpert MTB/RIF检测试剂盒，采用 GeneXpert检测系统能直接从病人
10、新鲜痰液里同时检测MTB及对RIF的药物敏感性。一种巢式实时荧光定量PCR体外诊断技术，针对rpoB基因81bp利福平耐药RRDR区间设计引物、探针，检测其是否发生突变，进而用于诊断患者是否结核以及是否对利福平耐药（rpoB序列存在突变）。快速、准确。检测时间为2h，不需要手动操作，敏感性和特异性都高于现有的检测方法,Xpert 检测法,Xpert 技术是集痰标本处理、DNA提取、核酸扩增、Mtb特异核酸检测、利福平耐药基因rpoB突变检测于一体的结核病和耐药结核病2010年12月，WHO批准了Xpert 的应用。该技术也被WHO誉为结核病诊断中革命性的突破。,分子线性探针测定法,2008年，
11、分子线性探针测定法（LPA）已得到了WHO的认可与推荐，该方法用于诊断RFP耐药具有极高的精确度；而对于诊断INH耐药特异度也很好，但敏感度稍差。该方法优点为，其诊断MDR-TB仅需2448 h，且可直接检测涂片阳性痰标本，方法较为简单。,基因芯片法,基因芯片法可快速检测结核临床分离株RFP和INH的耐药性以及多种分枝杆菌的菌种鉴定，但其特异度较低。,耐药结核病的治疗,化学治疗仍是控制耐药结核病的主要手段,耐药成因,人为因素是 耐药结核病流行 的主要原因,67%,不规则,18%,不合理,既往用药史,药敏试验,交叉耐药性,依从性与耐受性,选择用 药要素,选择用药时需关注的几大要素,抗结核药物分组
12、,一线口服抗结核药物,H R Z E,注射用抗结核药物,SM KM AMK CM,氟喹诺酮类药物,OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星,二线口服抗结核药物,疗效不确切的抗结核药物,PAS 对氨水杨酸钠 CS 环丝氨酸 Eto 乙硫异烟胺 /Pto 丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素)、利奈唑胺、亚胺培南，大剂量异烟肼,单耐药，多耐药和耐多药结核病化疗方案汇总表,注：组成耐药结核病有效化疗方案有困难时，可考虑应用Pa加入组成方案。组成有效方案有困难而对R低浓度耐药时可考虑Rft（Rfb）加入方案。,方案设计原则,建立在既往用药史上 本地区
13、耐药株流行情况 依据药物敏感试验结果 至少四种或以上有效药物，注意交叉耐药，同类药物中选用效力较高药物，排除不安全药物 每日用药 根据体重计算药量 注射剂至少使用六个月 痰菌阴转后至少18个月治疗 全程应用PZA 全程使用DOTs， 并监测及积极处理不良反应,MDR-TB时可选择的 第一组药物-Z,E,吡嗪酰胺-Pyrazinamide,PZA,特点：酸性环境中对TBB有杀灭作用。MDR经常伴感染。与其它抗结核药无交叉耐药。主要经尿液排出 能抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症，促进痛风发作，引起关节疼痛。,吡嗪酰胺-Pyrazinamide,PZA,应用：MDR-TB-可全疗程使用（药
14、敏，用药历史）需要注意及时发现和处理长期应用中的不良反应,乙胺丁醇-Ethambutol，EMB,特点： 抑菌药，对静止期细菌几乎无影响。耐药发生的速度非常缓慢 体外试验显示与阿莫西林/克拉维酸协同（即使E耐药） 与H,R,Z,S联合可延缓耐药的发生，与其它抗结核药无交叉耐药 穿透细胞膜，促进主要药物穿透,乙胺丁醇-Ethambutol，EMB,应用： MDR-TB可全疗程使用（药敏，用药历史） 可用于XDR-TB（与AMC/Clv协同） 眼底动脉硬化或视网膜病变者，禁用EMB 尿常规或肾功能检查异常者应避免使用EMB。 儿童不适宜使用，必须应用须十分慎重。,大剂量异烟肼,当异烟肼出现低度耐药
15、时，可用大剂量异烟肼替代应用。 异烟肼高度耐药时不可应用大剂量异烟肼 16-20mg/kg/d,MDR-TB时可选择的 第三组药物,氟喹诺酮类药,特点：通过阻止DNA的复制、转录而杀菌。 FQ与其他抗结核药无交叉耐药性 Ofx,Lfx,Mfx对TBB的杀菌活性依次增强。适用于各类型TB（复治，耐药及NTB病）的治疗。需与其他抗结核药物联用，产生相加效应。18岁以下不适宜应用。,氟喹诺酮类药,应用： 妊娠，哺乳，儿童，慎用该类药物。 适用于老年人患者。 Mfx 被认为对肾功能的损害较小，因此、肾功能不全者可以选用 是肝功能异常者的优先选择， 有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。,MDR-TB时可选
16、择的 第四组药物,环丝胺酸,抑菌药. 阻碍细胞壁合成。分布广，脑脊液中浓度与血浓度近似，经肾排出，当肾功能减退时，可产生蓄积而中毒。用于复治、耐药，MDR-TB,XDR-TB治疗。与其他抗结核药物配伍，可延缓其耐药性的产生，与H或Pto联合应用时，加重CNS毒性作用，如嗜睡，旋晕，步态不稳。每日500mg,环丝胺酸,应用:妊娠，哺乳，儿童，不宜使用该类药物。有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。,丙硫异烟胺,Pto通过阻碍细胞壁的合成而抑菌。服后迅速吸收, 分布广，可透过血脑屏障. 经肾排出体外。 治疗各类型的结核病。 适用于复治、耐药结核病或用于不能耐受其他药物初治TB 及NTB病的治疗。 不适宜间歇疗法， 每日用量：600mg因胃肠反应不能耐受者，可采用逐步递增用量。 定期检测肝功能,
