《治疗慢性心功能不全的药物ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《治疗慢性心功能不全的药物ppt课件（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2018/9/21,1,治疗慢性心功能不全的 药物进展,Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction,2018/9/21,2,第一节 概述 一、CHF 的病理生理机制和临床常用药物作用的环节,一）N-内分泌变化和心肌重构图1,2018/9/21,3,心脏重构,2018/9/21,4,1. 受体信号转导的变化,-受体下调正常时 CHF时心肌细胞膜:1受体为7080 502、 为2030 50（但 反应性部分与G 蛋白脱偶联）,2018/9/21,5,受体激酶（ARK1）活性升高，增加1受体的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因
2、。治疗可考虑：受体剂美托洛尔，卡维地洛拮抗过高的交感神经活性, 上调1受体。心肌重构,2018/9/21,6,2、Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS),Ang：强的血管收缩和促生长作用，与 心脏的重构有关。 AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2 受体-抗肥厚或抗增值，但促进凋亡。Ang的其他作用： N末梢释放NA， Ald的分泌等（图2）,2018/9/21,7,3.醛固酮 (Aldosterone),水、钠潴留和排钾 引起心肌和血管的纤维化 其他： 直接损伤心肌和血管;损伤压力感受器的功能;交感N的功能，副交感N;,2018/9/21,
3、8,4. 心脏重构 （Cardiac remodeling）,定义: 在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。宏观：心室体积增大和心室形态的变化。,2018/9/21,9,与心脏重构有关的因素：,压力超负荷（室壁张力） 交感神经激活(如1受体） Ang 醛固酮 其他：内皮素、细胞因子、细胞凋亡、NO水平和氧化应激等,2018/9/21,10,50-80 年代：血液动力学异常80年代: 神经内分泌变化还对心肌有直接损害90年代以后: 心肌重塑是心衰发生发展的基本机
4、制。N-内分泌变化 心肌重构 加重心肌损伤和心功能 N-内分泌变化 恶性循环。调节心脏重构的药物：ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。,2018/9/21,11,（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素,精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP） 利钠肽 （natriuretic peptides）心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：最初从猪的脑组织中分离获得，更多在心室形成C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。 三者均被中性内肽酶所降解。,2018/9
5、/21,12,内皮素（endothelin，ET）：ET-1细胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6 （胺、氨）细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征,2018/9/21,13,二、CHF药物治疗的发展史,1. 洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841年 2. 利尿药期。1920年代汞利尿剂50年代后期，噻嗪类利尿药 3. 血管扩张药期。 20世纪70年代初 4. 新的正性肌力药期。 20 世纪70年代后期 5ACE抑制药期。 从1980年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗CHF,2018/9/21,14,三、 CHF的治疗药物及其分类,常用药物 正在
6、开发和评价中的药ACEI和ARB Renin抑制药 -受体阻断药 加压素拮抗药 利尿药 ET受体拮抗药 强心苷 中性内肽酶抑制药 血管扩张药 人重组B-型利钠肽 醛固酮受体拮抗药 代谢治疗 正性肌力药 辅酶Q10TNF拮抗药生长激素和生长激素释放肽,2018/9/21,15,第二节 Commonly Used Agents ACEI,CONSENSUS研究（一）ACEI抗CHF的作用机制ACE；激肽酶 （图2）,2018/9/21,16,2018/9/21,17,（二）ACEI 治疗CHF的临床效果和评价,基石，是 CHF 标准治疗的主要药物降低心室重构的发生率; 提高生存率; 提高运动耐力;
7、 提高生活质量。,2018/9/21,18,欧洲心脏病学会: 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。1999年在美国治疗慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用ACEI。,2018/9/21,19,（三）药物及剂量,在CHF时，高剂量的ACEI比低剂量效果好。以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。,2018/9/21,20,根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量：,卡托普利（captopril）每次6.25mg，每日2次，至每次50mg，每日3次；依那普利（enalapril）每次2.5mg，每日2次，至每次10mg，每日2次；赖诺
8、普利（lisinopril）每次2.5mg，每日2次，至每日5-20mg。,2018/9/21,21,Angiotensin Receptor Antagonists or Blockers, ARBs,1、为何用？Ang的产生有ACE非依赖途径;缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。 因此采用ARBs，阻断Ang受体来拮抗Ang的作用，治疗CHF有极大的吸引力。,2018/9/21,22,2、临床应用评价：,没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。 可作为不能耐受ACEI的替代治疗。 原因：1) ARBs 对缓激肽无影响； 2) AT1受体在CHF时下调，减弱其作用；3）拮抗AT1受体，Ang
9、可能转而主要激动能 引起细 胞凋亡的AT2受体.由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同环节，联合应用来控制CHF应是合理的,目前在评价。,2018/9/21,23,-blockers,1975年，将受体阻断药proctolol用于扩张性心肌病导致的严重CHF。 1980年代，发现部分患者用受体阻断药后取消了心脏移植的治疗计划。 1993年，报道 ACEI + metoprolol / sotalol 可进一步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。 对心肌缺血引起的CHF亦有良好的疗效。 尚可降低死亡率 。 1999年，大量的研究表明carvedilol的疗效最好（兼具阻断1、2、1
10、受体和抗氧化作用），可使慢性CHF的总死亡率降低65%。,2018/9/21,24,一）治疗CHF的作用机制,1.抗CHF时过高的交感神经作用： （1）HR、抗心律失常。 （2）抑制外周血管收缩； （3）抑制RAAS 激活； （4）抑制CHF时高浓度的NA对心肌的直 接毒性。,2018/9/21,25,2. 久用上调1受体。 3.非选择性阻断药卡维地洛阻断突触前膜的2受体，抑制NA释放。 4. 非选择性阻断药卡维地洛阻断1受体， 扩张血管，抑制心肌重构。5. 非选择性阻断药卡维地洛具有强烈 的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。,2018/9/21,26,二）应用及药物剂量,1、各种原因导致的C
11、HF。疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。病情稳定的CHF。2、从小剂量开始逐渐增量 。Metoprolol：不阻断2受体，不导致血管阻力增加。初始剂量为5mg/日，2-3个月达到目标剂量为100-150mg/日。Carvedilol：3.125mg/日，2-3个月达50mg/日。FDA批准用于CHF的-阻断药只有卡维地洛,2018/9/21,27,联合用药：,阻断药 + ACEI（或 + 螺内酯）阻断剂抑制肾素分泌，ACEI降低血CA；阻断药 + 洋地黄 + 利尿药等。,2018/9/21,28,（三）不良反应和禁忌症,BP、 HR 、暂时心功恶化。久用不能突停。 忌用或慎用
12、：1.急性CHF。因为在急性CHF，交感N的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。2. 伴有哮喘、低血压、HR 60次/分、度以上房室传导阻滞者。3. NYHA 级的不稳定CHF, 和NYHA 级者。,2018/9/21,29,利尿药 （Diuretics）,抗CHF时的水、钠潴留，通常用于控制CHF的症状。不能预防CHF的恶化。在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周水肿时才需要应用利尿药。 利尿剂不是CHF的一线治疗药物，应该在给与ACEI 后再考虑应用利尿药。,2018/9/21,30,强心苷 （Cardiac glycosides）,（一）作用机制 抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-A
13、TP酶 促进Ca2+通过VDC或电压依赖的Na+通道进入心肌细胞内 降低神经内分泌系统的活性 增敏压力感受器；提高迷走神经的活性。,2018/9/21,31,（二）治疗CHF的应用及其评价,1. 用于严重CHF，且对ACEI、利尿剂和-阻断药治疗反应不佳的病人。2. CHF伴有房颤和窦性心律者，也可用于舒张功能不全的病人。,2018/9/21,32,血管扩张药,（一） 常用的血管扩张药 硝酸酯类（nitrites），以舒张小静脉为主，可用于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者；肼屈嗪(hydralazin)和钙拮抗药，它们以舒张小动脉为主，适用于外周阻力升高者；哌唑嗪（prazosin）和硝普钠
14、（sodium nitroprusside）舒张小动脉和小静脉，故适用于伴有上述两种情况的CHF患者。,2018/9/21,33,（二）血管扩张药在CHF治疗中的评价,1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。如果患者不能应用ACE抑制药, 则可以选择这种联合治疗。单独应用常常效果不佳。,2018/9/21,34,2. 无资料显示血管扩张药与ACEI 联合应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和ACEI合用会导致低血压。故不主张三者联合应用。3硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反射性的增加交感N张力。如果迅速撤药可能会造成心功能的反跳。适用于急
15、性失代偿心衰的治疗。,2018/9/21,35,4 未证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。但至少是安全的，推荐它们用于并发高血压的CHF病人。,2018/9/21,36,醛固酮拮抗药 （aldosterone antagonists）,在1999年美国心脏学会及同年的欧洲心脏病学术会议上，有研究者提出了挑战性的证据：醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降； 提前终止实验（原定观察三年，一年结束）；总死亡率下降了30%。,2018/9/21,37,(一) 作用机制,减轻水、钠潴留； 抑制心肌纤维化。 促进心肌细胞摄CA，抑制其致心律失常和心肌重构的作用； 增加压力感受器的敏感性，增强副交感神经活性
16、，减少Mg2+和K+的丢失减少心律失常和猝死 。,2018/9/21,38,（二）临床效果及其评价,为何用？ 1）长期应用ACEI ARBs不能有效降低循环中醛固酮的水平。 2）醛固酮有独立于Ang以外的对心肌的不良作用。,2018/9/21,39,（三）临床应用,各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。2. 用ACEI+醛固酮受体拮抗药（螺内酯），可以完全抑制CHF病人的神经内分泌变化、阻止心室重构。需注意高血钾问题。3. ACEI+螺内酯+阻断剂，应是目前常规治疗CHF的办法，地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。,
