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1、肾性骨病,云南省肾脏病医院 米慧,肾性骨病是慢性肾功能不全病人的重要并发症之一，它严重影响长期透析患者的生活质量和生存率。它可发生于肾功能不全的早期以及晚期.已行透析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度的变化。,概念,肾性骨病指发生于慢性肾衰尿毒症的代谢性骨病,又称肾性骨营养不良，,病理分型 发病机理 临床表现 诊断 治疗预防,分型（组织学）,高转化型肾性骨病（high turnover uremic osteodystrophy） 纤维性骨炎 低转化型肾性骨病（low turnover uremic osteodystrophy）包括骨软化和动力缺失型骨病 混合型（mixed uremic
2、 osteodystrophy） 2-微球蛋白淀粉样变性骨关节病： （ 2- microglobulin amyloidosis 2-MG),分型（组织学）,高转换型肾性骨病：又称 纤维性骨炎。以甲状腺功能亢进，成骨细胞和破骨细胞增值活跃及骨小梁周围纤维化特征。 低转换型肾性骨病：包括骨软化和非动力型骨病两种，前者指新形成类骨质矿化缺陷，常由铝沉积所致。后者指骨形成降低，多与高钙血症，使用1，25二羟维生素D3过度抑制PTH分泌，糖尿病等因素有关。,分型（组织学）,混合型骨病：甲状旁腺功能亢进和骨矿化障碍合并存在。既有纤维性骨炎病理特征又 有骨软化改变。 2-微球蛋白淀粉样变性骨关节病：主要表
3、现为关节和关节周围组织的淀粉样物质沉积，导致骨和关节的致残性疾病。,高转换型骨病发病机制,高转运型骨病主要是指继发于甲状旁腺机能亢进性骨病，以成骨细胞和破骨细胞的数量增加及骨质塑形比例的增多为特征，典型患者常伴血清PTH水平升高。 血甲状旁腺激素增多可导致破骨细胞活性增高和骨吸收增强，还可以刺激骨细胞性骨溶解，导致皮质骨的吸收，还可引起编织状类骨质和编织骨的出现，形成囊性纤维性骨炎。,发病机制,钙磷代谢障碍：低钙血症、高磷血症 维生素D代谢障碍：维生素D原型、钙三醇缺乏 PTH降解下降 外周组织对甲状旁腺激素（PTH）抵抗 甲状旁腺功能亢进（HPT） 钙调定点异常 细胞因子的作用,维生素D在调
4、节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化 直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成 调节破骨细胞（）和成骨细胞（）的活性,（一）中度-重度慢性肾衰竭病人体内1,25二羟维生素D3水平是降低的，其原因为,肾实质减少及磷的潴留抑制了1,25二羟维生素D3的合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-羟化酶合成减少，导致1,25二羟维生素D3的生成减少,维生素D受体(VDR)密度 和结合力的降低,1,25二羟维生素D3对甲状旁腺激素（PTH)的抑制作用，是通过与靶器官上1,25二羟维生素
5、D3受体结合才发挥基因调节作用，抑制甲状旁腺激素 (PTH)分泌。 慢性肾功能衰竭(CRF)时甲状旁腺细胞上维生素D受体(VDR)密度 ，结合力因此1,25二羟维生素D3对甲状旁腺抑制作用 ， 甲状旁腺激素 (PTH)分泌,PTH调节机制异常,钙调定点上移 钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的 50%时相应的细胞外液钙离子浓度 研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体 （CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 Ca2+反应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。,钙敏感受体(CaR),1993年Brown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体(Calcium Sensor re
6、ceptor， CaR)这是一种分布于细胞膜上的蛋白质，它不仅能结合Ca+离子，还能结合其他二价、三价和多价阳离子。Ca+通过钙敏感受体发挥作用。,钙敏感受体(CaR)表达,甲状旁腺细胞钙敏感受体钙调定点 PTH分泌 在结节型增生腺体内钙敏感受体mRNA的表达，比邻近非结节型增生处的降低更明显，钙敏感受体表达的下调，促进甲状旁腺腺细胞的增生 影响甲状旁腺激素 (PTH)基因的表达,PTH受体基因表达的下调,甲状旁腺激素通过靶器官上甲状旁腺激素受体(PTHR)调控对靶器官的作用 甲状旁腺激素受体(PTHR)的下降出现很早，在慢性肾功能衰竭患者肾小球滤过率,尚正常或接近正常时，或机体血清甲状旁腺激
7、素浓度还是正常时，甲状旁腺激素受体已有下降(下调) 甲状旁腺激素受体(PTHR)下调最初是一种保护性机制，使靶器官对状旁腺激素的反应迟钝，而状旁腺激素为了发挥对靶器官的正向作用，就大量分泌促使SHPT发生与加剧,PTH对骨的作用,使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成,高转换型骨病发病机制,慢性肾功能衰竭（GFR减少至3050ml/min）,肾内分泌功能,1羟化酶抑制,1,25(OH)2D3合成,肠钙吸收,肠钙吸收,PTH分泌,钙调定点上移,继发性甲旁亢,肠钙吸收,肾排泄功能,高磷血症,骨外钙化,肾性骨病
8、,临床表现,皮肤瘙痒 发生机制不完全清楚。可能与皮肤含钙磷量增多、血浆甲状旁腺激素水平升高和血浆组胺水平升高有关。 自发性肌腱断裂 可能与继发性甲旁亢、维生素D缺乏引起弹性组织变性、慢性代谢性酸中毒继发胶原合成障碍和肌腱附着点小骨折有关。 骨痛和骨折 纤维性骨炎或骨软化可导致进行性加重的骨骼疼痛。 骨变形 维生素D缺乏和继发性甲旁亢所致骨骺脱位，使长骨变弯、脊柱侧突、驼背和胸廓变形等。 皮肤溃疡和组织坏死 常发部位为手指、脚趾、大腿小腿和踝部，形成钙性尿毒症性小动脉病 软组织钙化 持续性钙磷乘积升高( 70) 所致，可见于血管、眼、内脏、关节周围和皮肤。,慢性肾衰时严重血管钙化、缺血性坏死,动
9、脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis) 躯干或四肢皮肤青紫色改变，进展至溃疡,临床诊断,一，生化、激素测定： 血钙、血磷、骨特异性碱性磷酸酶（成骨细胞分泌） 全段甲状旁腺素iPTH（正常值13-60pg/ml；1.2-5.3pmol/l） 1,25(OH)2D3、 25(OH)D3,临床诊断,二，影像学检查： 1，骨骼X线摄片：骨质减少、骨膜下骨吸收（指骨最为敏感）、胡椒盐颅骨、牙齿硬板侵蚀、病理性骨折、软组织钙化、棕色瘤(破骨细胞瘤),A 中指骨体骨膜 吸收,B 皮质区见透X线带，严重时见吸收腔,C 骨膜旁吸收 骨膜吸收,慢性肾衰骨骼外钙化关节周围钙化,慢性肾衰骨骼外钙化肺钙化
10、,血管钙化,临床诊断,2，锝（99MTCMDP、亚甲基双磷酸盐）放射性核素骨扫描： 方法：0.30.4mCi/Kg 99MTCMDP ，静注后饮水200ml，3h后显像做定像分析，观察骨骼、软组织密度。 特点：无创伤（与骨活检比）、可重复、比X光敏感（阳性率高） 缺点：无法确定病理类型,锝标记的同位素扫描：A 正常人 ，B C D 肾衰竭病人,异常吸收增强提示骨的病变,临床诊断,三,骨病理活检（金指标）意义：早期诊断、提供病理类型、严重程度、有无铝沉积及沉积的部位和量,非创伤性指标：血清钙、磷、碱性磷酸酶、iPTH、骨x 骨密度检测73.3%金指标- 骨活检100%Clinical Nephr
11、ology 2000.Vol.54 (463-469),临床诊断,慢性肾脏病及透析的临床实践指南 K/DOQI 2002,目前没有确切的证据提示常规骨活检或骨密度检查是有益的，如有症状或有存在明显铝过量的患者准备进行干预治疗时，例如甲状旁腺切除术、去铁胺治疗，可考虑骨活检。,治疗与预防,目的： 尽量维持正常的血钙、血磷水平； 防止和纠正甲旁亢及甲状旁腺增生； 预防和逆转软组织钙化； 防止铝沉积 改善和逆转肌病、瘙痒、软组织坏死,血磷与血透病人心血管疾病的危险,过去，重视高磷血症对肾性骨病的作用 越来越多的证据表明，血磷、CaP和PTH增高可引起血管和内脏的钙化，增加血透病人死亡的危险。 血钙磷
12、乘积过高将增加慢性肾脏病病人死亡率乘积72者比乘积4253者死亡率高34%,治疗与预防,目标值： 血钙：9.29.6mg/dl；2.32.5mmol/L 血磷：2.55.5mg/dl; 1.21.6mmol/L 血钙磷乘积：55mg2/dl2 25(OH)D3 : 40-50ng/ml iPTH：0.51倍 （Ccr6030ml/min）12.5倍 （Ccr3010ml/min）23倍 （Ccr10ml/min）AJKD , Vol 35, No 6 2000: pp 1226-1237,治疗与预防,一，控制磷潴留和高磷血症的治疗：作用：可使血钙升高、PTH分泌下降，改善骨对PTH的反应、降低
13、钙磷乘积以减轻骨外钙化。 1，限制饮食中磷的摄入：最好低于400mg Ccr60ml/min Pro1g/Kg.dCcr20ml/min Pro0.6g/Kg.d低磷饮食在透析病人难以满足患者的食欲与营养要求。 增加a-酮酸,治疗与预防,2，磷结合剂的使用：铝制剂：氢氧化铝，硫糖铝（已淘汰）钙制剂：葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钙（加重酸中毒）、碳酸钙、醋酸钙（后者更有效）无钙制剂：Renagel 碳酸镧 3，透析清除：透析方式：HDF和HD等模式血液透析每次清除800mg磷 腹膜透析每天清除300mg磷,治疗与预防,补钙： 作用：可纠正低钙血症、并一定程度上使AKP和 PTH下降，减少骨吸收、矿化
14、不全和骨折的发 生 方法：饮食 Ccr40ml/min 钙1.01.5g/dCcr10ml/min 钙1.52.0g/d透析液 HD 33.5mEq/l(1.75mmol/L)PD 3.5mEq/l 注意：补钙前应先降磷，避免高钙血症和软组织钙化。,治疗与预防,CaCO3 6g-9g/d 起始治疗阶段，透析液Ca浓度1.25mM;CaCO3 15g/d治疗阶段，透析液Ca浓度1.0mM;Artificial Organs 1998,22(7)530-557,治疗与预防,钙三醇： 作用机制： 维生素D受体(VDR):上调许多靶组织VDR表达水平 甲状旁腺：通过减低早期c-myc基因的表达（它调节
15、细胞周期的G1至S期）抑制甲状旁腺的增生；直接地在基因水平抑制PTH的RNA合成，抑制PTH的合成与分泌，此作用由基因启动子部位的负性维生素D反应元件（VDREs)所介导；上调CaSR，改善血清钙通过CaSR对甲状旁腺生成PTH产生负反馈抑制作用；,治疗与预防,肠道：通过滋养肠粘膜增加肠道对钙的吸收和激活钙结合蛋白基因使血钙浓度增加、间接抑制PTH分泌； 肾脏：与磷调素（phosphatonin)共同参与磷的调节，确切机制尚不清楚。 骨：改善骨对PTH的反应（PTH和钙三醇协同作用，调节成骨细胞的骨转化）,治疗与预防,应用方法： 常规疗法（持续小剂量法)：罗钙全（Rocatrol)0.25ug
16、 qd 大剂量脉冲疗法（间歇性大剂量疗法）： 口服：每次4ug每周23次 静脉：HD后静脉注射24ug每周23次 静脉注射的特点：迅速达到高峰，充分占领甲状旁腺VDR，显著抑制PTH的RNA合成；不通过门静脉，减少代谢损失；减少高钙高磷的产生,治疗与预防,注意事项：尽早给予钙三醇监测血钙、血磷浓度钙磷乘积大于70-75时需减量或停用PTH不宜降得过低，以免发生无力型骨病,治疗与预防,维生素D衍生物： 特点：能有效地抑制血清PTH水平，而且抗细胞增生的能力更强，很少引起高钙、高磷血症或无动力性骨病。22-氧-1，25二羟维生素D3(OCT)19-去甲-1，25-二羟维生素D2（Paricalcitol)1-羟维生素D2阿法D3 （国内多中心临床研究2003）目前尚无较大规模的临床验证（EDTA 2002）,
