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1、第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病,细胞增殖和凋亡异常与疾病 Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Disease,胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态）,瘤细胞为什么会发生？,细胞增殖异常与疾病 Abnormal Cell Proliferation and Diseases一、细胞周期及其调控细胞周期概念（ Concept and phases of Cell cycle）【Cell Proliferation】细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信 息传给子代，保持物种的延续和数量增多。,细胞增
2、殖异常,1. 细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ）,细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶 （Cyclin dependent kinase, CDKs）,Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。,Cyclin 周期变化图,细胞增殖异常,PEST短寿命蛋白C-末端都有一个(或一个以上)富含Pro(P), Glu(E), Ser(S)和Thr(T)的序列(脯氨酸（P），谷氨酸（E），丝氨酸 （S），及苏氨酸（T）残基)的40个aa残基组成的结构域，简 称PEST序列，
3、它可以影响到某些蛋白的稳定性 。PEST 样序列中3 个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点，将 3个赖氨酰残基都进行突变，ste3p 的泛素化和胞吞会严重受损。,【CDK1活化启动cell cycle】,CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）,CDI：复合物 CDI可特异性抑制CDK的活性。 Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、CDK6 Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2,细胞增殖异常,癌基因与抑癌基因,细胞增殖异常,抑制信号（TGF-）可以下调cyclin和CDK4的表达
4、和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。,细胞生长条件不具备能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的功能，细胞阻滞G1期。,恶性肿瘤 细胞增殖异常机制,1细胞周期驱动机制失控Cyclins的过表达（Over expression of cyclins） 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。 【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。,细胞增殖异常,（p15:q13）
5、,细胞增殖异常,细胞增殖异常,细胞增殖异常,原发性血小板增多症（PT）,良性前列腺增生,银屑病,凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触 胞膜空泡化（Blebbing） 细胞固缩（Condensation）、核固缩和发芽 凋亡小体（Apoptotic body）,细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻 （caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,细胞凋亡异常,c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein,细胞凋亡异常,细胞凋亡的发生机制（Mechanism of
6、apoptosis ） 1氧化损伤（Oxidation damage ） 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大 分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。 【Mechanism】 激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内 切酶,启动细胞凋亡。 各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。 2钙超载（Calcium overload ） 3线粒体损伤（ Mitochondria damage ）,细胞凋亡异常,TNF-、抗CD3抗体、TCDD等,胞浆Ca2+ ,激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链； 激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生
7、广泛交联，有利于凋亡小体形成； 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； 在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切割DNA。,钙超载引起凋亡机制,细胞凋亡,细胞凋亡异常,细胞凋亡的调控机制,【调控基因】,细胞凋亡异常,（Regulated mechanism of apoptosis）, Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放, Bcl-2也能特异地结合细胞色素C, Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化,【促凋亡机制】 P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达。 P53诱导细胞凋亡的靶
8、蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。 P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表达，并触发细胞色素C释放和caspase活化。 P53诱导死亡受体Fas表达。 P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。,细胞凋亡异常,细胞凋亡不足（Apoptosis inhibition） 1. 肿瘤（Tumor）,细胞凋亡异常,细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。,2自身免疫病（Autoimmune diseases） 针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自 身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。,细胞凋亡异常,细胞凋亡过度（Apoptosis excess） 1.心肌缺血与缺血-再灌注损伤 特点 缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。 在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主； 轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主； 机制 氧化应激、FasR通路、p53基因的转录增加。,Thanks,
