免疫耐受ppt课件_1

《免疫耐受ppt课件_1》由会员分享，可在线阅读，更多相关《免疫耐受ppt课件_1（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、Immunological tolerance,免疫耐受,免疫耐受（immunological tolerance ）：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 耐受原（Tolerogen）： 诱导免疫耐受的抗原。 具有免疫应答的基本特征：诱导性，特异性和记忆性。 不同于免疫抑制（非特异性的低反应）和免疫缺陷（无反应）。,第十五章 免疫耐受,Ag2 T、B细胞不活化，I R ( - ) 耐受无效应物 不排斥Ag2(耐受原),Ag1 T、B细胞活化，I R ( + ) 免疫效应物 排斥Ag1(免疫原),第一节 免疫耐受的形成 第二节 免疫耐受机制 第三节 免疫耐受与临床

2、医学,第一节 免疫耐受的形成 一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受1、胚胎期嵌合体形成中的耐受 Owen于1945年首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受的现象。这种耐受具有抗原特异性。2、在胚胎期人工诱导的免疫耐受 Owen和Medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗原诱导而诱导了免疫耐受的产生。,新 生 期,成年期移植Balb/c皮肤,A系 A系 CBA A系 CBA,成年期移植CBA皮肤,新 生 期,CBA CBA Balb/c,CBA,天然特异免疫耐受的形成,结论:处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或同种异型)可诱导免疫耐受。机制：胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗

3、原异物的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除，从而产生免疫耐受。此期所形成的耐受具有特异性、持久性。,二、后天接触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素1.抗原剂量 1964年Mitchison的实验, 牛血清白蛋白（BSA）剂量在:10-8mol/L -10 -710 - 6 mol/L- 10 -5 mol/L 耐受 有应答,抗体生成 耐受,低带耐受：TDAg量过低，不足以诱导有效应答而引起T细胞耐受。APC的MHC-Ag肽须达10100以上才能有效提呈并激活T细胞(单一的TCR结合产生的活化信号不足以活化T细胞)。高带耐受：抗原剂量太高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导调节性T细胞活化，抑制免疫

4、应答，呈现为特异性负应答状态，致T/B细胞耐受。,低剂量低带耐受仅使T细胞耐受。 高剂量高带耐受T、B细胞均耐受。TI-Ag 需高剂量才能诱导B细胞耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。低剂量TD-Ag可诱导T细胞耐受（低带耐受）；高剂量TD-Ag同时诱导T、B细胞耐受（高带耐受） 。T细胞耐受易于B细胞耐受。,HGG,检测应答（抗HGG）,HGG,检测应答（抗HGG）,X射线照射受者,耐受原（HGG）,不同时间,T细胞和B细胞耐受特点比较,2.抗原类型及剂型抗原单体分子易形成免疫耐受，其原因是由于蛋白单体不易被巨噬细胞吞噬处理，不能被APC提呈,T细胞不能被活化；可溶性抗原，不易诱发

5、免疫应答；抗原联合佐剂使用或蛋白聚合体，可诱导正免疫应答。 3.抗原免疫途径静脉注射及口服易致全身耐受；经皮内或皮下免疫，激活特异T细胞的免疫应答。 4.抗原持续存在,5.抗原表位特点 如：鸡卵溶菌酶(HEL)蛋白免疫H-2b小鼠 形成耐受；去除HEL的N端三个氨基酸（即Treg 的表位）免疫 H-2b小鼠 耐受解除Th细胞活化 辅助B细胞产生Ab。将能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位（tolerogenic epitope)。,6.抗原变异与免疫耐受病原体发生抗原变异（如HIV、HCV），不仅使原有免疫力失效，亦会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与特异应答的T及B细胞表达的受体

6、结合，却不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态。,（二）机体方面的因素,1、年龄及发育阶段： 胚胎期 新生期 成年期与免疫系统的发育成熟度有关。 2、生理状态 3、遗传背景,第二节 免疫耐受机制免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受和外周耐受。中枢耐受（central tolerance)是指在胚胎期及出生后T及B细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受（peripheral tolerance)是指成熟的T及B细胞遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。,概念：中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的

7、细胞克隆被清除而形成的自身耐受。1.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。2.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。,一、中枢耐受,T及B细胞发育阶段经受的克隆消除，显著减少出生后自身免疫病的发生； 诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原包括：体内各组织细胞普遍存在的自身抗原（ubiquitous self-antigen）与组织特异抗原（tissue specific antigen）。,一、中枢耐受,T细胞的中枢免疫耐受,CD4+CD25+Foxp3+,1. 克隆清

8、除及免疫忽视克隆清除（deletion）：T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高者，则经抗原提呈细胞（APC）提呈，致此类T细胞克隆清除。免疫忽视（immunological ignorance）：T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，经APC提呈，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。,二、外周耐受,免疫忽视动物模型：小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE) ，是由对自身碱性髓鞘蛋白(MBP)的多肽特异应答的 Th1 细胞被活化所致的 中枢神经组织

9、的迟发性超敏反应（DTH）。 碱性髓鞘蛋白MBP为神经组织特异抗原属隐蔽抗原，正常小鼠对其处于耐受状态 。,但若以适宜剂量自身抗原刺激免疫忽视细胞，仍可致免疫正应答。, 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠体内有大量MBP特异性T细胞，但不发生EAE 。 因外周组织表达MBP量低，只有中枢神经组织MBP浓 度高，而该处是免疫隔离部位，初始T细胞不能进入。, MBP+弗氏完全佐剂注入小鼠，则诱发EAE因外周MBP抗原浓度增高，外周APC被活化，转基因MBP-TCR+T细胞活化，发生免疫应答，其表面所表达的粘附分子 （ LFA-1,VLA-4）,使其穿越血脑屏障，进入中枢神经组织 ，与表达M

10、BP的细胞结合，致EAE。,免疫忽视的机制： 1）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T 2）免疫隔离组织，初始T细胞不能进入,免疫忽视的打破：感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用；(异嗜性抗原)外伤：组织特异性抗原暴露增多；相继APC活化、粘附分子表达增多，活化初始T，效应TH1穿过隔离屏障致自身免疫病。随感染的控制及消失，免疫忽视又可 恢复。,概念：克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞遇外周特异性抗原时，表现为不活化状态。 转归：克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存活， 在IL-2提供下，进行克隆扩增，导致自身免疫病。,2. 克隆无能及不活化,克隆无能的原因1）不能形成MHC-抗原肽复合物

11、某些组织细胞不表达MHC-类分子。2）缺乏第二活化信号不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -类分子，不产生 IL-12；组织细胞表达自身抗原，但不表达B7、CD40等；(炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)外周组织特异抗原浓度适宜时,虽能活化自身应答B细胞,但Th细胞不活化,不能提供B细胞扩增及分化所需的细胞因子,B细胞呈免疫无能状态。,3. 免疫调节细胞的作用CD4+ CD25+Foxp3+ Treg等细胞具有负调节作用，经分泌IL-10 及TGF-等细胞因子，抑制iDC分化为成熟DC，促进iDC诱导免疫耐受，抑制Th1及CD8+ T细胞功能。,与临床的关系：具有抑制作用的T细胞

12、经产生 TGF- ，抑制DC、Th / CTL功能。如瘤型麻风的患者，Treg细胞呈优势活化，抑制Th1细胞应答，使得患者细胞免疫， M、CTL活性，不能杀菌及抑菌，患者虽有抗体，但对细菌无抑制作用，疾病进展迅速。,4. 细胞因子的作用除上述具有抑制作用的T细胞分泌的抑制性细胞因子外，细胞存活及生长因子的水平，亦涉及免疫耐受。外周免疫器官中初始T及B细胞，在未遇外来抗原前，因其对自身抗原的低应答，T及B细胞分别在 IL-7、 B细胞活化因子（B-cell-activating-factor,BAFF）刺激下存活与有限增殖；但如BAFF分泌过多，致B细胞增殖超限，易致自身免疫病如SLE、类风湿性

13、关节炎等。,5. 信号转导障碍与免疫耐受在T及B细胞活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转导因子，启动相应基因，使细胞增殖并分化，表达效应功能。此过程亦受负信号分子反馈调控。如果这些负信号分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，导致自身免疫疾病。如：Lyn、CD5、PTEN(一种磷酸酶)、CTLA-4和PD-1等负调控分子缺陷，均易致自身免疫病。,脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。 产生免疫隔离部位的原因： 生理屏障；PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑制Th1类细胞功能。 在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几乎无机会活化自身抗原应答T细胞克隆，因而这些T细胞克隆处于免疫忽视状态。

14、 正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。,6. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答,交感性眼炎,一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性T细胞活化，产生效应性T细胞，其粘附分子(VCAM等)、血管内皮细胞粘附分子受体表达活化的效应细胞进入健康眼。,一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性T细胞活化，产生效应性T细胞，其粘附分子(VCAM等)、血管内皮细胞粘附分子受体表达，活化的效应细胞进入健康眼，而致免疫损害。,血液循环,B细胞耐受机制： 1.单体抗原不能使BCR交联，而致B无能；2.能使B细胞活化的抗原浓

15、度，T细胞已耐受, 而无Th和细胞因子辅助，B细胞不能活化； 3.B细胞也有免疫忽视，感染时旁路活化的Th细胞可致自身免疫。4.在生发中心，B细胞对外来抗原应答发生高频突变产生的自身应答克隆，与大量可溶性自身抗原相遇，导致B细胞凋亡消除。,第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫疾病；病理性的免疫耐受，对感染的病原体或肿瘤细胞抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫功能，则疾病发展及迁徙。为临床治疗目的，打破或建立免疫耐受，多处于临床前实验阶段。,建立免疫耐受 治疗移植排斥反应和自身免疫病等 1.口服或静脉注射抗原 口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫，而抑制全身免疫应答。 应用： 口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)缓解EAE 口服 热休克蛋白HSP65诱导Treg细胞治疗类风湿性关节炎(RA) 在器官移植前，静脉注射供者来源的血细胞，能在一定程度上抑制受者随后对同种异型抗原的免疫应答，延长移植器官的存活。,建立免疫耐受 2.使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽 3.阻断共刺激信号 4.诱导免疫偏移 5. 骨髓和胸腺移植供体骨髓细胞输注。 6.过继输入抑制性免疫细胞体外扩增Treg,再输入到受者体内。输入耐受性DC、巨噬细胞或间充质干细胞。,