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1、药剂科 临床药师 2014.11.17,抗肿瘤药物的 合理使用和规范化管理,主要内容,抗肿瘤药物临床应用规范化管理,恶性肿瘤疾病,恶性肿瘤危害人类健康的第一杀手。2000年全球新发癌症病例1010万，死亡620万，2012年患癌症病例2240万，估计到2015年将有1500万新发病例。我国每年约有280万名新发现的癌症患者,约有190万人死于癌症。在我国，每5个死亡的人中就有1人死于癌症。10年后，我国每年将增加超过380万的癌症患者，每年将有超过270万人死于癌症。开展抗癌防治结合刻不容缓。 恶性肿瘤的治疗，是临床医学迫切要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。,抗肿瘤药物临床
2、应用基本原则,权衡利弊，最大获益 目的明确，治疗有序 医患沟通，知情同意 治疗适度，规范合理 熟知病情，因人而异 不良反应，谨慎处理 临床试验，积极鼓励,常用抗肿瘤药物的临床应用和注意事项,作用特点： 周期性特异性药物： 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。 长春新碱、秋水仙碱类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。 新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期。 周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括： 烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、亚硝脲类。 抗肿瘤抗生
3、素：阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。 其他：如顺铂、奥沙利铂等。,分类（按作用机制）、临床应用和注意事项,作用于DNA化学结构的药物 本类药物的作用靶部位为细胞DNA，因此可对多种生长活跃的正常组织和重要器官产生明显毒性。 常见不良反应包括：骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性、皮肤粘膜毒性、脱发、神经毒性、肺毒性及肝肾功能损伤等。在临床应用过程中，应权衡利弊、合理选择，必要时根据药物毒性反应酌情减低药物剂量甚至停药。,烷化剂,代表药物：本类药物主要有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺，亚硝脲类：卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀等。 临床应用：多数药物对恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌有效；部分药物
4、对消化道肿瘤、肺癌、睾丸癌、肉瘤有效；少数药物对甲状腺癌、鼻咽癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤等有效。亚硝脲类对脑瘤及脑转移瘤有效。 注意事项： 对本类药物过敏的患者，妊娠及哺乳期妇女禁用。 有肝肾功能损害、骨髓抑制、感染的患者禁用或慎用。有骨髓转移、多程放化疗患者应适当减低剂量。 尽量减少与其它烷化剂联合使用或同时接受放射治疗。 氮芥可使血及尿中尿酸增加，血浆胆碱酯酶浓度减低。应定期检测血清尿酸水平。有严重呕吐患者应进行血生化（氯化物、钠、钾、钙）检测。 使用环磷酰胺、异环磷酰胺时应鼓励患者多饮水，大剂量给药时应水化利尿，给予保护剂美司钠。 卡莫司汀、司莫司汀可抑制身体免疫机制，使疫苗接种不能激发身
5、体抗体产生。化疗结束后三个月内不宜接种活疫苗。,铂类,代表药物：本类药物主要有顺铂、卡铂、奥沙利铂等。 临床应用：顺铂和卡铂主要用于治疗肺癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部鳞癌和生殖细胞癌；顺铂还可用于治疗骨肉瘤及神经母细胞瘤等；卡铂亦可用于治疗食管癌和间皮瘤等。奥沙利铂主要用于治疗转移性结直肠癌，原发肿瘤完全切除后的期结肠癌。 注意事项： 对含铂化合物有过敏史的患者，孕妇及哺乳期妇女，严重肾功能不全者及严重骨髓抑制患者禁用。 顺铂的主要限制性毒性是肾功能不良。一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素，治疗时应特别注意水化问题。神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。避免使用与肾毒性或
6、耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩等。几乎所有患者均可发生程度不同的恶心、呕吐，应对症治疗。静脉滴注时需注意避光。 卡铂的剂量限制性毒性是骨髓抑制，在治疗前后应定期复查血象。出血性肿瘤患者禁用。 奥沙利铂的剂量限制性毒性是神经系统毒性反应，治疗停止后，神经系统症状通常可以改善。,抗肿瘤抗生素类,代表药物：本类药物主要有丝裂霉素、博莱霉素、平阳霉素等。 临床应用：主要用于治疗头颈部肿瘤、消化道肿瘤、皮肤癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌。此外，丝裂霉素对膀胱肿瘤有效；博莱霉素对恶性淋巴瘤和神经胶质瘤有效；平阳霉素对恶性淋巴瘤、阴茎癌、外阴癌有效。 注意事项： 禁用于对本类药物有过敏
7、史，有严重肺、肝、肾功能障碍，严重心脏疾病的患者。胸部及其周围接受放疗者，骨髓功能抑制者，合并感染症患者，水痘患者禁用或慎用。 丝裂霉素有时会引起严重骨髓功能抑制，故应定期进行临床检验（血液检查、肝功能及肾功能检查等）。充分注意可能出现的感染、出血倾向。 博莱霉素或平阳霉素用药过程中出现咳嗽、咳痰、呼吸困难等肺炎样症状，同时胸部X-光片出现异常，应停止给药，进行胸部X线检查，血气分析、动脉氧分压、一氧化碳扩散度等相关检查。可给予甾体激素和适当的抗生素。 平阳霉素给药后如患者出现发热现象，可给予退热药。对出现高热的患者，在以后的治疗中应减少剂量，缩短给药时间，并在给药前后给予解热药或抗过敏剂。,
8、蒽环类,代表药物：本类药物主要有柔红霉素、米托蒽醌、多柔比星、表柔比星、吡柔比星等。 临床应用：主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤。多柔比星、表柔比星、吡柔比星还可用于治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、头颈部恶性肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤。柔红霉素对神经母细胞瘤有效。表柔比星对黑色素瘤、多发性骨髓瘤有效。 注意事项： 禁用于严重器质性心脏病或心功能异常患者，对本类药物过敏者，妊娠及哺乳期妇女。 严重感染患者不提倡使用。过去曾用过足量柔红霉素、表柔比星及多柔比星者不能再用。表柔比星总限量为550-800mg/m2。 心脏毒性可表现为心动过缓，室上性心动过缓和心电图改变。心脏毒性与累积剂量相关，用药
9、期间应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险。 柔红霉素、表柔比星可迅速溶解肿瘤细胞而致血中尿素和尿酸升高，必要时给予充足的液体和别嘌醇，以避免尿酸性肾病。 骨髓抑制及消化道反应明显，脱发常见。应监测血象及肝肾功能。 本类药物漏出外周血管外可导致局部组织坏死。,二氢叶酸还原酶抑制剂,代表药物：本类药物主要有甲氨蝶呤、培美曲塞等。主要不良反应有骨髓抑制，皮肤系统、消化系统、泌尿系统、中枢神经系统反应等。 临床应用：甲氨蝶呤主要用于治疗急性白血病，特别是急性淋巴细胞性白血病，恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌，乳腺癌，恶性淋巴瘤，头颈部癌，肺癌，成骨肉瘤等。培美曲塞可联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮
10、瘤、肺癌。 注意事项： 甲氨蝶呤禁用于严重营养不良、肝肾功能不全、骨髓抑制、免疫缺陷者及孕妇。对于有感染、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、体弱、年幼或高龄的患者应慎用。可能发生肺炎，特别是卡氏肺囊虫性肺炎。 大剂量甲氨蝶呤治疗仅能由专家、在有必需设备和人员的医院内使用，同时应采用“亚叶酸解救”。要密切监测肾功能和甲氨蝶呤血清水平以发现潜在的毒性，建议碱化尿液及增大尿量。 培美曲塞禁用于对本品或该药的其他成分有严重过敏史的患者。治疗前需预服皮质类固醇和维生素B12等药物。,胸腺核苷合成酶抑制剂,代表药物：本类药物主要有氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、替吉奥、去氧氟尿苷、氟尿苷等。 临床应用：主要用
11、于治疗消化道肿瘤、乳腺癌。部分药物还可用于肺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌及皮肤癌、鼻咽癌的治疗。氟尿嘧啶较大剂量可治疗绒毛膜上皮癌。替吉奥主要用于治疗晚期胃癌。 注意事项： 对本类药物过敏者，孕妇禁用。当伴发水痘或带状疱疹时，衰弱患者禁用氟尿嘧啶。正接受抗病毒药索立夫定或其同型物（如溴夫定）治疗患者禁用去氧氟尿苷、替吉奥和卡培他滨。卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者；禁用于严重肝肾功能损伤患者。 高龄、骨髓功能低下、肝肾功能不全、营养不良者慎用。 卡培他滨心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心衰和心电图改变。既往有冠脉疾病史患者中心脏不良事件可
12、能更常见。 卡培他滨可引起高胆红素血症及手足综合症（手掌-足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑）。,核苷酸还原酶抑制剂,代表药物：本类药物主要有羟基脲等。 临床应用：主要用于治疗慢性粒细胞白血病、对马利兰耐药的慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、肾癌、头颈部癌、宫颈鳞癌（与放疗联合）。 注意事项： 水痘、带状疱疹及各种严重感染者禁用。 骨髓抑制为剂量限制性毒性。有胃肠道反应，致睾丸萎缩、致畸胎和引起药物热的报道。偶有中枢神经系统症状和脱发。 用药期间避免接种死或活病毒疫苗。 用本品期间应适当增加液体的摄入量，以增加尿量及尿酸的排泄。,DNA多聚酶抑制剂,代表药物：本类药物主要有阿糖胞苷、吉西他滨等。 临床
13、应用：阿糖胞苷主要用于治疗急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病（急变期）、儿童非霍奇金淋巴瘤、鞘内应用预防和治疗脑膜白血病。吉西他滨主要用于治疗局部晚期或已转移的非小细胞肺癌、局部晚期或已转移的胰腺癌。 注意事项： 对本类药物过敏者禁用。吉西他滨禁与放疗同时应用，严重肾功能不全患者禁止联合使用吉西他滨与顺铂。 可抑制骨髓，吉西他滨可引起严重的血小板减少，有时需要输注血小板。 阿糖胞苷综合征表现为发热、肌痛、骨痛、偶尔胸痛、斑丘疹、结膜炎和全身不适。通常发生于用药后6-12小时，可给予皮质类固醇预防和治疗。阿糖胞苷可引起继发于肿瘤细胞快速分解的高尿酸血症。 放疗的同时给予1
14、000mg/m2的吉西他滨可导致严重的肺或食管病变。如果吉西他滨与放疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗与放疗的间隔至少4周。如果患者情况允许可缩短间隔时间。 吉西他滨滴注时间延长和增加用药频率可增加其毒性。推荐用无防腐剂的0.9%氯化钠注射液为唯一溶剂。,作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂,代表药物：主要包括拓扑异构酶抑制剂，如伊立替康、托泊替康、羟基喜树碱；拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、替尼泊苷。常见不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应。 临床应用：伊立替康用于治疗晚期结直肠癌。托泊替康用于治疗小细胞肺癌以及初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌；羟基喜树碱、依托泊苷和替尼泊苷多用于
15、治疗恶性淋巴瘤、白血病、消化道肿瘤、肺癌、膀胱癌，羟基喜树碱还可治疗头颈部上皮癌；依托泊苷对恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌有效；替尼泊苷对颅内恶性肿瘤有效。 注意事项： 对本类药物过敏者，严重骨髓抑制者，妊娠、哺乳期妇女禁用。 伊立替康禁用于慢性炎性肠病或肠梗阻者，血清胆红素超过正常值上限3倍者。 伊立替康的剂量限制性毒性为延迟性腹泻（用药24小时后发生）和中性粒细胞减少。出现严重腹泻的患者，在下个周期用药应减量。单药治疗9%出现急性胆碱综合征，可用阿托品治疗。其他不良反应包括对胃肠道、呼吸系统、免疫系统、肝功能等的影响。 依托泊苷不宜静脉推注，静滴时速度过快，易引起低血压、
16、喉痉挛等过敏反应。因含苯甲醇，禁止用于儿童肌内注射。,主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物,紫杉类 代表药物：本类药物主要有紫杉醇、多西他赛等。 临床应用：主要用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌；紫杉醇还可用于治疗卵巢癌、头颈部癌、食管癌、精原细胞瘤、复发非霍奇金淋巴瘤等。 注意事项： 禁用于对紫杉类及赋形剂过敏患者，基线中性粒细胞计数1500个/mm3的患者，妊娠及哺乳期妇女，肝功能有严重损害的患者。 紫杉醇的剂量限制性毒性是骨髓抑制，具有剂量和时间依赖性，可逆转且不蓄积。为预防紫杉醇发生过敏反应治疗前须预防给药。 紫杉类药物的常见不良反应还可有发热、贫血、感染、低血压、神经毒性、脱发、皮
17、肤反应、指甲改变、肝功能异常、恶心/呕吐、腹泻、粘膜炎、脱发、浮肿等。 多西他赛由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间密切监测主要功能指标。,长春碱类,代表药物：本类药物主要有长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨等。 临床应用：主要用于治疗肺癌、乳腺癌；长春碱、长春新碱、长春地辛还可用于治疗恶性淋巴瘤、消化道癌、生殖细胞肿瘤、黑色素瘤。长春新碱亦可用于治疗尤文氏肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等。 注意事项： 禁用于妊娠、哺乳期妇女。严重肝功能不全者、骨髓功能低下和严重感染者禁用或慎用。 骨髓抑制。长春碱、长春地辛最常见的为白细胞降低，并成为剂量限制性因素。 长春新碱的剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、足趾麻木，腱反射迟钝或消失，外周神经炎；运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破坏。 有局部组织刺激反应，可引起静脉炎，药液应避免漏出血管外和溅入眼内。长春碱仅用于静脉给药，严禁鞘内注射（可致死）。,
