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1、从动脉粥样硬化形成机制结合新指南看调脂治疗策略,内容,正常动脉内膜结构,中型肌弹力动脉,Nature.2000. 407, 233-241,Braunwalds Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine NINTH EDITION,LDL-C是导致动脉粥样硬化形成的始动因素,氧化的LDL作用,Native LDL,ox-LDL,结合慢,结合快,LDL-R,SR-A,表达减少 功能下调,表达增加 功能上调,巨噬细胞,Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7,巨噬细
2、胞的保护性吞噬作用,脂蛋白颗粒直径 50- 80mg/dL） 内皮下基质的特性（蛋白多糖） 内皮屏障完整性 暴露时间,影响脂蛋白内皮下沉积的因素,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:2162-2167 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 May ; 15(5): 551561.,LDL-C在动脉粥样硬化形成机制中的作用,LDL-C是动脉粥样硬化形成的始动因素 影响LDL-C内皮下沉积的因素:脂蛋白颗粒大小,脂蛋白颗粒浓度,暴露内皮下基质的特性以及内皮屏障完整性 LDL-C的沉积导致内皮功能损伤以及炎性标志物表达增加,
3、2013 IAS血脂管理建议 LDL是动脉粥样硬化形成和发展所必需的,http:/www.athero.org/IASPositionPaper.asp,内容,Lancet 2012：5岁男孩 AMI,Lancet 2012; 379: 1330,Mendelian Randomization （孟德尔随机研究）,符合条件的入选人群,与LDL-C相关的SNP 随机分配等位基因,LDL-C的平均差异,CHD 结果: 心血管死亡, MI, 冠心病血运重建,长期随访,在孕育阶段的随机分配应该是可促成已知和未知混杂因素的平均分配,遗传较低LDL的基因类似于在出生时即随机接受降LDL治疗，遗传其它等位基
4、因者类似于随机接受常规治疗。,J Am Coll Cardiol 2012;60:26319,Mega-mRCT,N=312.321（多种 SNPs 的非重叠数据）,*SNPs prioritized for inclusion in mega-mRCT by inverse variance of summary OR adjusted per unit lower LDL-C *Objective: More precisely quantity the effect of lifelong exposure to each unit lower LDL-C on risk of CHD,
5、J Am Coll Cardiol 2012;60:26319,Proportional reduction in event rate (SE),50%,40%,30%,20%,10%,0%,-10%,0.5,1.0,1.5,2.0,Reduction in LDL cholesterol (mmol/L),21%,Major Vascular Events,CTT：LDL-C降低与主要血管事件 LDL-C每降低1mmol/l，MVE风险降低20%,Lancet 2005；366：1267-78,他汀的获益并未超越LDL-C降低带来的获益,p=8.43 10-19 *开始他汀随机化治疗的平均
6、年龄: 63 years,J Am Coll Cardiol 2012;60:26319,N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35 Am J Cardiol. 2007 Sep 1;100(5):747-52,TNT研究: 心血管获益来自于LDL-C的降低,TNT研究事后分析显示,心血管事件的获益来自于LDL-C的降低， 而不是应用的药物剂量。,LDL-C降低与抗炎作用： LDL-C降低与CRP降低呈线性关系,J Am Coll Cardiol 2007;49:20039,Statin OnlyStatin+ EzeEze OnlyNiacinFibra
7、teFish OilDiet共纳入23个对照研究，包括57个干预组的Meta分析,共6项研究被纳入，总人数为213人 两组的FMD改变并无差别（FMD平均差别为0.22%， P=0.68） 两组之间的LDL-C下降和CRP之间没有差别结论：根据现有的证据，小剂量他汀和依折麦布的联合和大剂量他汀对于内皮功能的影响是类似的。,J CARDIOVASC PHARMACOL THER published online 18 June 2012,LDL-C降低与内皮功能： 大剂量他汀vs他汀联合依折麦布对于内皮功能的影响的荟萃,旨在评估LDL-C降低与5年非致死性MI以及CHD死亡的相对风险减少之间的关
8、系。共纳入5个生活方式改变研究、3个胆汁酸螯合剂研究、1个手术研究、10个他汀研究，共计81,859例样本。生活方式改变、胆汁酸螯合剂、手术以及他汀的研究（虚线），实线为斜率=1。每个研究相应的风险减少以及95%可信限在图中标示为阴影。 Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(10):18551862.,非致死性MI和CHD 相对风险的减少, %,20,100,80,60,40,20,0,LDL-C降低, %,25,30,15,35,40,20,London Oslo MRC Los Angeles Upjohn LRC NHLBI POSC
9、H 4Sb WOSCOPSb CAREb LIPIDb AF/TexCapsb HPSb ALERTb PROSPERb ASCOT-LLAb CARDSb,降低LDL-C幅度相同降低心血管风险相似,启示,CONCLUSION：The pleiotropic effects of statins do not seem to contribute an additional cardiovascular risk reduction benefit beyond that expected from the degree of LDL-C lowering observed in other
10、trials that primarily lowered LDL-C. -Robinson JG, et al.,结论：与其他降LDL-C的研究相比，所谓的他汀多效性并没有带来超越LDL-C降幅以外的心血管危险的降低。,Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(10):18551862.,内容,中国人群胆固醇水平呈上升趋势,a. Circulation published online April 9, 2012. b. European Heart Journal (2012) 33, 213220.,a中国2002年居民营养与健康状况调查
11、，n=49252 b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239,(年龄20岁),a,b,第二次中国临床血脂控制状况调查： 总达标率仅为34%，高危/极高危患者达标率更低,中华心血管病杂志2007;35:420-7.,查阅2004-2006年开始服调脂药物，且同一药物同一剂量维持2个月的2237名患者病例资料，根据美国2004年NCEP ATP指南的目标值（达标目标值：极高危LDL-C 70mg/dl；高危LDL-C100md/dl；中高危LDL-C130md/d（可选目标100md/dl）；中危LDL-C130md/dl；低危LDL-C160md/dl ）计算血脂控制达标
12、率,中国CHD患者LDL-C达标状态,基线及他汀治疗6.4 26.5个月后LDL-C 水平,LDL-C 达标率（%）: High Risk 2.6 mmol/L; Very High Risk 1 2.6 mmol/L; Very High Risk 2 1.82 mmol/L,N=1,171,N=3,607,N=1,171,N=3,607,N=3,607,中国胆固醇教育计划（CCEP）：52个中心，6个城市，共纳入4778例门诊CHD患者，调查其血脂水平、他汀治疗率及LDL-C达标率。,Circ J 2008; 72:2040-2045,100mg/dl,70 mg/dl,2011 ESC/
13、EAS血脂异常管理指南,确诊心血管疾病 陈旧性心梗 急性冠脉综合症(ACS) 冠脉血运重建(PCI或CABG) 缺血性卒中 外周动脉疾病(PAD) 2型糖尿病或1型糖尿病靶器官损伤的患者 中重度慢性肾脏疾病（GFR60mL/min/1.73m3） 10年心血管风险SCORE评分10%,LDL-C目标值,70mg/dL 和/或 降幅50%,European Heart Journal 2011;32:17691818.,对于以下极高危患者,前瞻性研究结果显示：LDL-C降至70mg/dL以下，极高危患者无事件生存比例增加,Expert Opin. Pharmacother. 2011;12(10
14、):1481-1489.,无心血管事件率,随访时间（年）,极高危患者LDL-C降至70mg/dL LDL-C70mg/dL,只有少数大剂量他汀单药治疗 能达到LDL-C 50%的降幅,Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-151.,阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀,他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析*,*本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类
15、。注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）,他汀“6原则”的存在 决定难以通过提高剂量使降脂达标,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,降低6%,进一步降低约18%的LDL-C,8倍剂量,降低6%,降低6%,药物因素： 大剂量他汀治疗显著增加不良反应,荟萃分析结果显示：使用大剂量他汀显著增加药物相关不良反应,Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.,大剂量治疗更佳,中等剂量治疗更佳,药物因素： 对于他汀类药物反应的个体差异很大,顺应性差 饮食习惯 药物的剂量和调整 合并的药物治疗,LDL-受体基因变异 apo-B-100基因变异 PCSK9基因变异 胆固醇生物合成的速度 胆固醇吸收的速度 apoE 多态性 OATP 多态性,内源性因素 （基因决定）,外源性因素,强化降脂的理念,临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是目标的强化,
