新医肝功能衰竭2009ppt课件

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1、病理生理教研室 孙银平,肝功能衰竭,第一节 肝功能衰竭的种类及病因一、概念肝功能不全(Hepatic insufficiency):各种病因严重损 害肝脏细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫 等功能发生严重障碍，出现黄疸、出血、继发性感 染、肾功能障碍及肝性脑病等一系列症状体征。临床综合征。 肝功能衰竭(hepatic failure)：肝功能不全的晚期,肝功能衰竭的主要临床表现,肾功能障碍（肝肾综合征）,肝性脑病,肝脏细胞与肝功能不全肝实质细胞（肝细胞 ） 肝脏肝非实质细胞：肝巨噬细胞（枯否细胞）、 肝星形细胞（贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细胞和肝窦内皮细胞。,（一）肝细胞损害与肝功能障碍：肝

2、脏功能： 在物质代谢中的作用1.糖代谢2.脂类代谢3.蛋白质代谢4.维生素代谢5.激素代谢中的作用 生物转化作用 排泄作用,通过肝糖原的合成、分解与糖异生来维持血糖的相对浓度。受胰岛素及胰高血糖素的调节,有助于脂类的消化、吸收； 是脂肪酸分解、合成、改造及酮体生成的主要场所； 合成脂蛋白的主要场所； 胆固醇代谢的主要器官。,合成多种血浆蛋白质， 氨基酸脱氨基、合成尿素解氨毒,吸收、贮存和转化作用,主要通过灭活激素发挥调节作用,非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和 结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增 加水溶性，易于随胆汁或尿液排出体外。,胆汁酸、胆红素等,1、代谢障碍(Meta

3、bolic dysfunction)（1）糖代谢障碍 表现：低血糖(Hypoglycemia) 机制：（1）大量肝细胞坏死，肝糖原储备减少；（2）肝细胞内质网上葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；（3）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。,（2） 蛋白代谢障碍：表现：低白蛋白血症(Hypoproteinemia) （ 机制：肝细胞合成白蛋白的能力下降,2 、水、电解质代谢紊乱 （1）肝性腹水机制：门脉高压血浆胶体渗透压下降 淋巴回流受阻钠水潴留肾小球滤过率下降醛固酮增多心房利钠肽降低,（2）电解质代谢紊乱低钾血症(Hypokalemia) 机制：肝细胞对醛固酮的灭活能力下降；肝性腹

4、水时，有效循环血量 醛固酮分泌 低钠血症(hyponatremia) 机制：有效循环血量 ADH的分泌 和灭活 水潴留 稀释性低钠血症钠水潴留 稀释性低钠血症低Na+血症时，水进入细胞内，引起细胞水肿。,3、胆汁分泌和排泄障碍表现：黄疸(jaundice)机制： （1）白蛋白降低，非脂型胆红素的运输障碍 （2）肝脏对非脂型胆红素摄取、结合障碍； （3）肝细胞转化非脂型胆红素的能力下降； （4）肝脏对胆汁排泄障碍。表现：胆汁淤滞机制：胆汁酸（胆汁酸是胆汁流的重要驱动力）的摄 入、运载、排泄障碍。,4 、凝血与纤溶障碍表现：诱发DIC机制：凝血因子合成减少重要的抗凝物质（蛋白C、抗凝血酶）合成下降

5、纤溶酶原、抗纤溶酶合成下降激活的凝血因子和纤溶酶原激活物灭活减少,5、生物转化功能障碍（1）药物代谢障碍 （2）解毒功能障碍 （3）激素灭活功能减弱,1、很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细 胞也降低了对药物的代谢能力； 2、白蛋白减少，血中游离的药物增多； 3、肝硬化侧支循环的建立使药物免于被细胞代谢。,肝脏的解毒功能降低及侧支循环的建立,灭活胰岛素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降,（二）肝库普弗细胞与肠源性内毒素血症 1、来源：枯否细胞存在于肝窦内的巨噬细胞，来源于 骨髓及血液中的单核细胞 2、作用： （1）吞噬、清除来自肠道的异物、病毒细菌等 （2）监视、抑制、杀伤肿瘤细胞 （3）

6、清除衰老、破碎的红细胞 3、对肝细胞的损害（Kupffer细胞被激活） （1）产生活性氧杀灭细菌，同时可损害肝细胞； （2）可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，损伤肝脏 （3）释放组织因子，启动凝血系统 4、肠源性内毒素血症,1、 肝脏枯否细胞吞噬功能障碍； 2、 门-体分流使肠道毒素直接进入体循环； 3、 内毒素从结肠漏出过多 4、 肠道内毒素吸收过多 5、 内毒素的清除减少,（三）肝星形细胞与肝纤维化 1.作用： 肝星形细胞沿肝窦内皮细胞的外侧面伸出树枝状突起，包围肝窦内皮细胞，也与肝细胞相连。其胞体可以舒缩，使肝窦内径发生改变调节肝窦血流。 2.肝硬化的形成： 正常肝脏，星形细胞处于

7、静止期，肝脏受损后，在坏死灶内及周边区星形细胞被活化，使肝脏纤维化。,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍 特点：可产生抗凝因子，但其血栓调节蛋白表达低下，易凝血。缺乏基底膜，并有许多小孔，有利于物质交换。 肝窦内皮细胞损伤，产生一些生物活性物质和细胞因子，造成肝细胞损害。,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞(liver-associated lymphocytes, LAL) 粘附在肝窦壁的淋巴细胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物质。 慢性肝炎时，LAL可通过粘附分子粘附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝细胞，也可对肝脏造成一定的损伤。,二、种类和病因1.急性肝功能衰竭

8、：严重而广泛的肝细胞变性或坏死（如爆发性病毒性肝炎、妊娠期急性脂肪肝、扑热息痛中毒等） ，无明显诱因。 2.慢性肝功能衰竭：病情缓慢、病程长（如肝硬变、肝癌晚期） ，常有明显的诱因。,病因,大部分是由各型肝硬化(70%) 部分由门体分流手术 小部分见于各种肝炎的肝功能衰竭阶段 极少部分是由原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染所致,第二节 肝性脑病（hepatic encephalopathy),概念：继发于严重肝病的神经精神综合征。 第一期（前驱期）：轻微的性格改变和行为异 常，少数人可出现扑翼样震颤。 第二期（昏迷前期）：精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、行为失常，扑翼样震颤极易引

9、出并波及大关节。病理反射多（+），脑电图异常。 第三期（昏睡期）：昏睡和精神错乱交替，肌张力增高，木僵，病理反射（+），脑电图异常。 第四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒。,肝性脑病各期的临床表现,性格、行为改变,扑翼样震颤,精神失常、意识障碍,昏迷,一、发病机制氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 r-氨基丁酸学说 高血氨-氨基酸失衡统一学说 .,氨中毒学说,（一）,正常人空腹静脉血氨为40-70微克/dl 动脉血氨含量为静脉血氨的0.5-2倍,氨中毒(ammonia intoxication)学说提出这一学说的依据： .肝硬化患者摄入高蛋白饮食，口服含氮物质铵盐等血氨升高。

10、发生与肝性脑病相同的症状与脑电图改变。 2.用降低血氨的办法，脑病缓解。 3.先天性高氨血症患者多发生脑病和昏迷。 4.大约有80%肝性脑病患者血氨升高。 说明血氨升高与肝性脑病的发生有密切关系。,氨的生成,氨的清除,正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态,上消化道出血 胃肠功能障碍 肾功能障碍 肌肉产氨增加,肝功能严重障碍,鸟氨酸循环底物缺失 ATP不足 肝内酶系统破坏,氨的生成,氨的清除,肝功衰发生后：,肠道细菌 门静脉 1. 肠道食物蛋白 NH3尿素 肾脏排出2.肾脏产NH3 3.肌肉产NH3,鸟氨酸循环,肝,氨的生成与清除示意图,氨基酸,尿素,鸟氨酸 循环,肠,肌肉,血,肝,肾,NH3

11、的生成NH3的清除,1.血氨升高的原因 （1）氨的清除不足肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟 氨酸循环受阻，NH3转变为尿素的过程障 碍；ATP供应减少；侧枝循环形成、门-体 分流术，使NH3绕过肝脏入血。,（2）氨的产生过多 上消化道出血肠细菌血液蛋白质 NH3 肝硬化 胃肠道功能紊乱，细菌活跃， 产NH3 合并肝肾综合征 血尿素 尿素弥散到胃肠道尿素酶 ，尿素 NH3 肌肉产NH3 .,血氨升高的原因,脑,清除不足,生成增多,鸟氨酸 循环,NH3,肠细菌,尿素 氨基酸,尿素酶,尿素,2.氨导致肝性脑病的机制（1）干扰脑的能量代谢,乙酰胆碱生成减少,谷氨酸,谷氨酰胺,r-氨基丁酸,a-酮戊二酸

12、,柠檬酸,琥珀酸,草酰乙酸,乳酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,磷酸果糖激酶,葡萄糖,6磷酸葡萄糖,NH3 +a-酮戊二酸 NH3+谷氨酸谷氨酰胺消耗a-酮戊二酸： ATP消耗NADH： ATP消耗ATP： ATP,NADH,ATP,(2) 使脑内神经递质含量发生改变 （谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性递质增多） 1） 抑制丙酮酸氧化脱羧过程丙酮酸 乙酰COA。+胆碱乙酰胆碱 2）NH3 + 谷氨酸 谷氨酰胺,r-氨基丁酸转氨酶3）r-氨基丁酸 琥珀酸（3）刺激大脑边缘系统情绪、记忆、性格和行为有关。 动物实验显示：大脑边缘系统氨堆积，呈兴奋状态,（4）氨对神经细胞膜的抑

13、制作用有人认为氨干扰神经细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，影响复极后离子在膜两侧转运，使动作电位变化和兴奋功能不能继续进行。,（二）假性神经递质学说,1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说,依据：（1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺，NE （2）肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度与脑功能紊乱相平行。 （3）L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例,假性神经递质学说(false neurotransmitter hepothesis) 该学说认为，肝性脑病的发生是由于正常神经递

14、质合成减少，假神经递质在神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍。,1.网状结构与意识位于中枢神经系统的中轴位置，对维持大脑皮层兴奋和醒觉有特殊作用。上行激活系统能激动大脑皮层的活动维持其兴奋性，使机体处于觉醒状态。当这一系统活动减弱时，大脑皮层从兴奋转入抑制进入睡眠。当活动极度降低或无活动时便昏睡不醒。,多巴胺 去甲肾上腺素,苯乙醇胺 羟苯乙醇胺,脑干网状结构,觉醒,觉醒障碍 嗜睡 昏迷,竞争,皮层,网状结构示意图,生理,肝性脑病,次级神经元兴奋,真性神经递质,突触,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,突触,Nomal,Hepatic fai

15、lure,2.假性神经递质蓄积与肝性脑病,肠,苯丙氨酸 酪氨酸,苯乙胺 酪胺,苯乙胺,酪胺,单胺氧化酶,氧化分解,侧 枝 循 环,肝,血液,脑,酪胺,苯乙胺,鱆胺,苯乙醇胺,b-羟化酶,3.正常神经递质合成减少,苯丙氨酸,酪氨酸,色氨酸,血浆,血脑屏障,脑,苯丙氨酸 羟化酶,中性氨基酸,苯丙氨酸,酪氨酸,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯乙胺,苯乙醇胺,-羟化酶,酪胺,羟苯乙醇胺,5-羟色氨酸,5-羟色胺,色氨酸,脱羧酶,色氨酸羟化酶,FNT 苯丙氨酸 色氨酸,FNT 中性氨基酸 5-羟色胺,FNT,脱羧酶,-羟化酶,氨基酸失衡学说,（三）,正常情况下 血浆支链氨基酸(BCAA) :亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸芳香族氨基酸(AAA) :苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸BCAA / AAA = 3 - 3.5。 肝性脑病时 BCAA / AAA = 0.6- 1.2。,.为什么比值降低呢？ ( )、 肝功能障碍或门体侧枝循环形成, 对胰岛素的灭活减少, 肌肉 胰岛素 摄取分解BCAA 脂肪组织( ) 肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，肌肉 胰高血糖素 蛋白分解 ，使大量AAA肝脏从肝脏和肌肉释放入血( ) . 肝功能障碍, AAA转化为糖的能力减弱,