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1、国家药品标准（化药）复核技术要求,楼永军 浙江省食品药品检验研究院,药品标准（化药）复核技术要求,内容概述技术要求方法学验证,原料,药品,生产过程,终点控制产品性质为基础、结合原料和生产过程,药品标准（化药）复核技术要求,概述,标准的建立质量标准科学性适用性可操作性最终目标：设定的项目、方法与限度指标能够控制药品的质量,药品标准（化药）复核技术要求,概述,标准的复核质量标准项目设置的完整性 方法的可操作性 限度的合理性,药品标准（化药）复核技术要求,概述,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成药品名称 中文名中国药品通用名称 汉语拼音 英文名国际非专利药名 结构式WHO推荐的“药品化学
2、结构式书写指南” 分子式与分子量最新国际原子量表,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定有机化学命名原则 处方 制法,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成性状 鉴别 检查 含量或效价测定,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成类别 规格 贮藏 制剂,药品标准（化药）复核技术要求,内容概述技术要求方法学验证,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核）文字审核（项目顺序）现行版中国药典国家药品标准工作手册第四版,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 文字审核 如：“用”定量稀释制成每1ml中约含mg的溶液
3、，或“用” 稀释制至刻度，不用“加” 如：连续加多种试液时，两种试液间用“与”，不用“和”与“及” 如：凡配制供试品溶液和对照品溶液，在供试品溶液后用“；”，不用“。”,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 文字审核 如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量避免用分数，宜采用小数。 如：表示偏差范围的数值用“”。表示参数范围的数值之间可分别用“”或“至” 如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如10cm20cm,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 实验复核关注点： 项目全？ 方法可行？ 限度合理？,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 性状 外观（
4、色的描述）与样品实物是否吻合，需考虑颜色与其物质基础的相关性“或”还是“至”臭（本身固有）、味（特殊味觉；毒、剧、麻，不予记述）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 性状引湿性 风化 遇光变质（分解）称量/操作、干燥失重/水分、含量、贮藏,药品标准（化药）复核技术要求,技术要求（复核）性状 溶解度(水，毒害、昂贵溶剂)溶解度大小依次排列极性大小依次排列允许使用热水或热乙醇（不用其他的热溶剂）酸或碱性溶液要指明名称、浓度,药品标准（化药）复核技术要求,技术要求（复核）性状 相对密度、折光率、比旋度、黏度（温度） 馏程、熔点（200以上、熔融分解且不易判断）、凝点 吸收系数（E1%1
5、cm为100以上，3%，采用E1%1cm 值法测含量的原料药） 酸值、皂化值、羟值、碘值检测（3批）样品的数据，考察与标准中的限度是否一致（不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异，需核实，不能照抄）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 真伪鉴定（注意与结构确证、纯度评价的区别）总原则 专属性（空白、同类药物） 灵敏度（易于辨别） 重现性 操作性（简便、快速） 一般24条即可 化学反应、色谱、紫外、红外、盐基或酸根,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 化学反应（沉淀、呈色、气体）供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）（毒、麻或贵重药品） 所需的器皿、温度条件
6、等是否适宜 供试品处理方法是否合理、简便,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 化学反应（沉淀、颜色、气体）是否有假阳性干扰 辅料对反应的影响注意点：专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 薄层色谱系统适用性试验（同类药物），斑点的分离度、可辨识度 供试品/对照品的取样量/浓度、配制方法 固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法 供试品和对照品的色谱特征是否一致（斑点位置、颜色） 辅料、溶剂,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 气相/液相色谱系统适用性试验（分离度） 专属
7、性（辅料、溶剂） 考察供试品制备方法是否合理 供试液进样量、色谱条件(色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)（方法的耐用性） 主成分峰的保留时间是否适宜,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 紫外光谱供试品/对照品的取用量/浓度 鉴别参数(最大/最小吸收峰波长、肩缝、吸光度比值等)确定是否合理（23个特征吸收，从小到大排列） 专属性（辅料、溶剂）注意点：为排除短波长处的末端吸收，建议明确波长测定范围（推荐）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 红外光谱组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜采用 多晶药物 标准规定有效晶型的
8、，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品光谱比较 未规定有效晶型的，晶型不一致，需要转晶（应规定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 红外光谱制剂的红外光谱（辅料、晶型） 样品处理方法对图谱重现性的影响 特征波长或特征波长范围选择的合理性（35个特征谱带，0.5%） 药品红外光谱集收载的，一般采用对照图谱法 考察不同批次/企业产品图谱的一致性,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 X-射线衍射（晶型控制）考察不同批次/企业产品特征谱线的重现性 考察前处理方法（研磨） 衍射角测定范围一般为040
9、参数（图谱一致、特征谱线）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 离子反应为盐时，应建立盐基或酸根的鉴别 常见的反应已收载在中国药典附录“一般鉴别试验”中 某一盐基或酸根有多种鉴别反应，若不是全适用，标准中应注明选用某一试验方法 需前处理的，方法要详细列出,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 内容（原料药） 有效性试验（粒度与粒度分布、结晶性/晶型、异构体、分子量与分子量分布、制酸力、含氟/氯/氮量） 酸碱度 溶液的澄清度与颜色 无机阴离子 不溶物 有机杂质与有关物质 残留溶剂 干燥失重/水分 炽灼残渣 金属离子或重金属 硒或砷盐 组分测定 生物安全性（异
10、常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度） 生物活性检查,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 内容（制剂） pH值或酸度、碱度及酸碱度 颜色或溶液的颜色 有机杂质与有关物质 干燥失重或水分（粉针） 重金属（静脉输液） 渗透压 含量均匀度 溶出度/释放度 生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查总原则 有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验 方法的科学性 可操作性 限度的合理性其余按中国药典(二部)附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性（复核结果应在限度范围内）,药品标准（化药）复
11、核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有效性试验粒度或粒度分布难溶性药物 结晶性是否为晶体 晶型多晶型药物 异构体手性/几何异构药物 制酸力抗酸药的主要质量指标 含氟/氯/氮量限度,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 酸度、碱度及酸碱度以水为溶剂，制成溶液或混悬液 1050mg/ml （允许510%的偏差）注意点：盐类、酯类、酰胺类，最后生产工艺经酸或碱处理的药品,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 溶液的澄清度与颜色通常以水为溶剂或其他适当溶剂 考察溶液的浓度是否合适 10100mg/ml（允许510%的偏差） 器皿：纳氏比色管、比浊用玻璃管 限度 颜
12、色：有色或可能的有色降解产物 澄清度：液体制剂澄清固体制剂可有一定程度的浊度 注意点：注射剂的原料药；考虑溶液颜色与性状描述的匹配性,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 无机阴离子 氯化物、硫酸盐 方法可引用中国药典附录 前处理正文中要明确 标准液取用量:氯化物宜为5.08.0ml硫酸盐宜为2.08.0ml 硫化物、氰化物 方法可引用中国药典附录 前处理正文中要明确 标准液取用量:硫化物为1.0ml，供试品取样量应与限度匹配,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 无机阴离子 磷酸盐、亚磷酸盐 无统一方法，一般为钼蓝法比色 前处理、所用试剂等正文中要明确碘化
13、物、碘酸盐、硝酸盐、溴化物、卤化物、硫代硫酸盐、铵盐等,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 X X中不溶物 水中不溶物 乙醇中不溶物 酸中不溶物注意点：非注射给药的原料药，在制成溶液后，允许有少量不溶物,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质 标题的确定 对象明确为某一物质时 对象不能明确为某一物质、而仅知为某一类物质时,检测方法 TLC HPLC GC SECCE,紫外吸光度 显色反应 容量法 重量法,易炭化物 XX中溶解物,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取
14、出来 用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解 色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检测到，且灵敏度能够满足要求(一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的005能够被检出),药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质 色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，分离结果的重现性 是否充分考虑了辅料对分离效果及结果判定的影响 如采用杂质对照品控制分离度，是否有溶液的配制方法，方法是否合适,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质如采用破坏试验作为分离度溶液，破坏试验的重现性是否良好 如采用相对保留时间对特
15、定杂质进行定位，相对保留时间的重现性 标准中是否对主成分的保留时间进行描述，且该值是否重现 限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 残留溶剂 工艺中的残留溶剂 原料带入的残留溶剂 试剂带入的残留溶剂,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 残留溶剂供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶解完全 如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性 如采用直接进样，热降解产物对分离及测定的影响,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 残留溶剂色谱条件的重现性 灵敏度是否能满足要求 限度设置的合理性（关注：限度与
16、附录不一致的情况）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 干燥失重/水分 干燥失重：水及其他挥发性物质 水分：吸附水和结晶水,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 干燥失重/水分 考察条件选择的科学性 （如考察有效成分在干燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶剂能否完全失重等） 干燥失重烘箱：应注明温度干燥器：应注明所用的干燥剂减压干燥：除注明干燥剂外，还应写明“减压干燥”恒温减压干燥：应注明干燥剂与温度，必要时可以加注压力 水分 注明第X法 需预处理的，须注明,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 干燥失重/水分 限度设置的合理性（根据药品的物理性质、正常产品的实测数据、并结合对稳定性的影响） 限度小于2%的，可仅规定一个高限 含有结晶水，应制订高低限度的范围 注射用无菌粉末或冻干品的干燥失重 /水分问题：真空减压干燥是否需要干燥剂？105干燥要不要开鼓风机？,
