新药临床前毒理学评价

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1、新药临床前毒理学评价,概述 急性毒性试验 长期毒性试验 特殊安全性试验 特殊毒性试验 药品非临床安全性研究质量管理规范（GLP）,第一节 概述,一、新药临床前毒理学研究的意义 二、新药临床前毒理学研究的目的 三、新药新药临床前毒理学研究的内容 四、影响新药毒性试验的因素,严重的 药害事件 使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。预测新药临床用药的安全性，并为临床毒副反应监测提供重要信息。,二、新药临床前毒理学研究的目的 （1）发现中毒剂量； （2）发现毒性反应；预测人类临床用药的可能毒性 （3）推算临床研究的安全参考剂量和安全范围 （4）寻找毒性靶器官； （5）判断毒性的可逆性；,三、新药

2、临床前评价的局限性,1、种属差异 2、实验动物数量有限 3、健康状态不同 4、研究方法的局限,四、新药物临床前药理毒理研究的主要内容:,药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、

3、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；,一般药理研究,急性毒性作用,长期毒性作用,特殊毒性作用,特殊安全性 试验,毒理学研究 毒性作用,安全性药理,研究 副作用,新药上市后，动物实验未观察 到的毒性仍有可能出现。,化学药品注册分类 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （

4、5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制

5、剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,中药、天然药物注册分类本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药 用物质及其制剂。本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然 药用物质及其制剂。 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型

6、的制剂。 9.仿制药。,（二）说明注册分类1-6的品种为新药，7、8按新药申请程序申报。 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、

7、植物新的药用部位及其制剂。 5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。,6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：6.1中药复方制剂；6.2天然药物复方制剂；6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中

8、药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。8.“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。9.“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。,第二节 急性毒性 一概念：急性毒性是指机体(人或实验动物)一次或于24h之内多次接触(染毒)药物之后，在短期内所发生的毒性效应，包括死亡效应。 二急性毒性研究的目的 测定药物的半数致死量及相关参数，以初步评估该药物的毒性

9、大小，及其对人类的可能毒害的危险性。 通过观察药物的中毒症状，推测药物毒性靶器官，提供毒作用机制分析资料及临床不良反应检测依据 为其它毒性试验及药效试验提供剂量设计参考。,三 LD50测定的意义 1、LD50值的作用及意义： 判断药物对机体的毒性程度 计算其他相关的毒性参数 药物急性毒性分级的依据 为药物毒效应毒性靶器官确定和毒作用机制分析提供线索 药物生产过程中的质量监测措施,毒药：药理作用剧烈，极量与致死量很接近，小剂量产生治疗作用，超过极量即有可能中毒甚至造成死亡；对作用剧烈但程度稍弱的药品称为剧药,2、对LD50及相关参数的评价,（1）LD50测定的局限性,动物消耗大，获得信息有限影响

10、因素多,（2）LD50的特点 剂量对数值与死亡率之间呈常态分布曲线关系 剂量对数值与累积死亡率之间呈S形曲线 具有以下特点,呈向心对称，对称中心的纵坐标为50%死亡率，横坐标为logLD50 两端平坦，中间斜率较大，此时剂量略有变化则死亡率变化很大，两端则变化很小 Bliss 根据常态累积曲线的特点列出死亡率个点的“权重系数”作为权衡各点重要性的定量数值,以LD50表示致死性毒效应比LD5、 LD95更灵敏精确； 设计剂量分组时必须格外重视引起50%死亡效应的剂量组及邻近的剂量组,（3）剂量效应曲线的斜率在评价药物急性毒性中的作用,揭示剂量变化与致死反应之间的关系,（4）其它参数：治疗指数；安

11、全指数； 可靠安全系数；,TI= LD50/ED50,SI= LD5/ED95,CSF= LD1/ED99,四、实验设计,1、类型 序贯法： 分组法 2、注意事项：计算和实验操作的精确性；随机性、合理性 3、预备试验：找出0%及100%致死量的估计值；确定分组组数及剂量 4、正式实验,五 、 LD50的计算方法,孙氏改良寇氏法 特点：计算简便且比较精确，可计算LD50的全部参数；缺点：对试验设计要求比较严格。 基本要求： 1、反应情况应符合或接近对数正态分布 2、剂量等比 3、各组动物数相等或相近 4、最大和最小死亡率之和在80%120%之间,Bliss法 特点： 数理上最严谨 可求LD5LD

12、95 对试验设计要求不严：剂量任意；剂量间关系任意，只需死亡率在50%以上及以下组出现 计算繁琐 需用权重表,六 试验设计原则及方法,1、基本要求：中华人民共和国卫生部于1993年颁发中药新药研究指南和国家药品监督管理局 1999年颁发中药新药药理毒理研究的技术要求，二OO四年三月十八日中药、天然药物毒理研究技术指导原则 （第二稿）,2 急性毒性试验的基本原则： 试验管理 急性毒性试验必须执行“药物非临床研究质量管理规范（GLP）”。 试验设计 试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。,3 基本内容 （1）受试物 采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品，并注明受试物的名称、来源

13、、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。,对数剂量,（2）实验动物 健康成年动物哺乳动物，常用大、小鼠 雌雄各半。啮齿类动物应符合国家实验动物标准级及其以上等级要求，非啮齿类动物应符合国家实验动物标准级及其以上等级要求。,普通级动物 不携带所规定的人兽共患病病原和动物烈性传染病的病原。 清洁动物 除普通动物应排除的病原外，不携带对动物危害大和对科学研究干扰大的病原。 无特定病原体动物 除清洁级动物应排除的病原外，不携带主要潜在感染或条件致病和对科学实验干扰大的病原。 无菌动物 无可检出的一切

14、生命体。,（3）试验分组 除设受试物合适的剂量组外，还应设空白（和或阴性）对照组。 （4）给药途径 给药途径一般采用两种给药途径，其中一种应与拟临床给药途径一致。灌胃给药时应空腹。,（5）给药容量：灌胃给药，大鼠给药容积每次一般不超过20ml/kg，小鼠每次一般不超过40ml/kg；（6）观察期限：一般为714天，如果毒性反应出现较慢应适当延长观察时间。一般应详细观察给药后4小时内动物的反应情况，然后每天上、下午各观察一次。,（7）观察指标： 笼边观测：药后持续观测30分钟，1-4小时再观测一次，以后每天观测一次。被毛、眼睛、粘膜、循环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统及行为活动

15、等 死亡过程及死亡时间： 体重 尸体解剖及组织病理学检查,（8）急毒试验的一般研究方法 致死量法：致死量的测定主要包括最小致死量（LD5）、半数致死量（LD50）和最大致死量（LD95）。由于LD50的测定较简便，故致死量的测定一般采用LD50。 最大耐受量试验： 最大给药量试验,（9）结果处理和分析 1、分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度，动物死亡情况等。判断每种反应的量效关系及随时间的变化。 2、初步判断可能的毒性靶器官。 3、判断动物对受试物的耐受性、最大无反应剂量、最小毒性反应剂量、最大耐受剂量、最小致死剂量等，初步判断药物的安全范围。 4、说明所使用的计算方法和统计学方法，提

16、供所选用方法合理性的依据。 5、应根据急性毒性试验结果，提示在其他安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题 6、结合其他安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。,组织病理学检查应附有病理学检查负责人签字的报告及有病变组织的病理照片。,长期毒性及其试验方法,一、基本概念和目的 1、定义：试验动物连续多日接触较大剂量的药物引起的中毒效应，为观察这种中毒效应而设计的毒理学试验 与急性毒性试验的区别：,给药期限不同 给药剂量范围不同 观察毒效应,2、目的,发现受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等；推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围提示临床试验中需重点监测的安全性指标；对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的受试物，长期毒性研究还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。,二、实验设计原则及方法,