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1、1,幽门螺杆菌感染与胃黏膜屏障,浙江省消化病学术中心 浙江大学医学院 黄怀德,2,18世纪 法国自然科学家Reaumur发现 “将胃液注入其他任何体腔如气道、胸腔、腹腔、关节腔都会引起炎症坏死，唯独胃液为什么不能消化自身呢？”,“胃液为什么不能消化自身?”,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31,3,1. Werther LJ. The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000;67(1):41-53 2. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31,1855年 法国实验生理学家Bernard提出： “胃壁包绕胃
2、酸，就象瓷器一样耐腐蚀！”,“胃象瓷器一样耐腐蚀!”,4,攻击-防御因子的平衡是 维护胃健康的基础,1963年Shay和Sun提出:胃粘膜攻击-防御因子平衡理论,1.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序1 2.Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2000;12(63):59-68.,5,1964年Davenport发现：“胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障作用”1,1975年美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现：“前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出细胞保护（Cytoprotection）的概念
3、”2,1. Davenport HW. Digestion. 1972;5:162 2.Robert A. Gastroenterology. 1977;77:764,“阻H+屏障”和“前列腺素”的发现,6,全面阐述胃粘膜保护机制,1996年 Wallace全面阐述胃粘膜屏障： 根据解剖和功能将 胃粘膜的防御修复分为五个层次,Wallace JL, Granger DN. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense. FASEB,1996;10:731-40 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序
4、2,7,1.粘液 HCO3-屏障 2.上皮层屏障3.胃粘膜血流 4.免疫细胞- 炎症反应 5.修复重建因子,胃粘膜防御修复五个层次,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32,8,厚度：平均180m,呈连续性分布 主要成分:保护作用：润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散,胃粘液,-,胃腔内可溶性粘液与食物相混 上皮表面粘液凝胶层 粘液细胞囊泡内粘液,防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障,H+ + HCO3-,减慢H+扩散, 形成pH阶差,表层:糖蛋白 次层:磷脂,1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：19922 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2
5、004,P33,9,1.Digestion, 1986,35:182-82. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35,防御修复第二层次:上皮屏障,胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸胃上皮细胞之间紧密连接胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个， 2-4日完全更新一次,正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察,正常胃粘膜上皮层 HE,10,运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新 促进粘液生成和分泌 胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层 如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导
6、的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要 前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙素基因相关肽CGRP能显著增加GMBF,防御修复第三层次:胃粘膜血流,胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,11,巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应 炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用,防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应,1.Classification and Grading of Gas
7、tritis, the updated Sydney System. American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,Normal Mild Moderate Marked,12,EGF (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复
8、：,1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-13 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子1,早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。 晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体。,13,bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放
9、bFGF ，促进肉芽组织内新生血管生成,1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-13 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子2,14,小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用： 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层 是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复,其它
10、防御修复因子:三叶肽,TFF1 遍布胃上皮,TFF2 远端胃上皮和十二指肠腺,TFF3 全小肠和大肠上皮,1 国外医学药学分册，2001，28（5）：25763 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353,15,自由基清除系统,其他防御修复因子： 巯基-氧自由基清除系统,胃粘膜易受腔内刺激 激发免疫细胞炎症反应,胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)： 95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH) +谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶,白细胞 浸润,生成,胃粘膜损伤,氧自由基,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36,16,生物界广泛存在的一类高度保守性蛋
11、白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣” 应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡,其他防御修复因子:热休克蛋白(HSP),HSP70在大鼠应激状态下 胃粘膜组织的表达,世界华人消化杂志，2002，10（8）：96971,17,胃粘膜表面的完整性,上皮细胞 紧密联结 上皮修复过程 粘膜血流 HCO3分泌 胃粘液,18,粘液 (0.10.2mm厚 胶质层),上皮细胞分泌（HCO3-) 来自腔面的侵蚀粘液为一种粘膜屏障 -粘液/碳酸氢盐屏障（第一道防线）,动态平衡维持,19,粘液凝胶,小的离子和溶质可通过 胃蛋白酶无通透性 胃粘
12、膜表面有连续的粘液层 HCL，胃蛋白酶不能损害上皮细胞层,20,胃粘膜糖蛋白,由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物亚单位糖蛋白高粘性、不溶于水、有弹性凝胶,21,胃粘膜表面活性磷脂（SAPL),提高胃粘膜疏水性减低粘液H的通透性SAPL主要成份是 磷脂酰胆碱（卵磷脂）（3435）磷脂酰乙醇胺（1532）,22,SAPL来源,粘液颈细胞 壁细胞的层状小体 主细胞,23,屏障破坏因素,胆盐、乙醇、NASIDs 阿司匹林-破坏SAPL降低凝胶的疏水性其致溃疡作用可被下列物质抑制 二棕榈酰卵磷脂 食物中的磷脂 (牛奶、香蕉、蛋类) PGE2促进SAPL分泌,24,Helicobacter Pyl
13、ori,25,Hp寄生宿主,人 主要宿主 试验动物：猫、猴 圈养动物：羊是主要宿主羊血清 Hp抗体阳性率 100（32/32）羊乳 Hp DNA ()率 60% （38/63）羊肉 Hp DNA ()率 30% （6/20）羊乳、羊胃液中可培养(+) 昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活Hp,M.F.GO. 2002,26,H. Pylori is easily diagnosed on Standard Gastric Mucosal Biopsy,Hematoxylin & Eosin Stain,Warthin-Starry Silver Stain,Identification of H. Py
14、lori on gastric biopsy is the gold standard for diagnosis,27,28,HP - 屏障破坏因子,损伤SAPL溶解粘液,29,HP感染,十二指肠、胃窦、胃底粘液凝胶层厚度减低 粘液凝胶的多聚结构减低 粘液细胞顶端的富含磷脂区破坏 抑制粘液分泌细胞对各种促分泌素的分泌应答 抑制粘液的糖基化和硫基化,30,HP感染 PU的危险性（1020）,空腹血清胃泌素中度升高 餐后，促胃泌素释放肽刺激后明显增高 健康个体经促胃泌素释放肽可升高3倍（十二指肠溃疡患者为6倍）,31,HP感染,胃窦SS 胃泌素 抑制SS与粘膜受体的结合 DU时炎症局限于胃窦,壁
15、细胞总数 HCL,32,HP感染,定植在球部胃粘膜化生区 十二指肠酸负荷增加引起炎症 粘膜受损溃疡 HP在球部似不能直接导致溃疡,33,HP感染 磷脂酶A2（PLA2),HP，中性粒细胞等炎症细胞合成PLA2 特异性水解粘液中的卵磷脂（PC,PE,DPPC)损害粘膜表面活性磷脂（SAPL) 血小板活化因子（PaL）溶血磷脂酸和磷脂而成PaL影响微循环，粘膜广泛出血、糜烂,34,HP感染,HP能合成PLA2、PLA、PLC（磷脂酶C）降解PC，PE HP磷脂酶是重要的毒力因子具有细胞外作用 铋剂、硫糖铝能抑制HP的PLA2,35,Hp感染导致不同胃部疾病的因素,Hp方面：致病因子. CagA致病
16、岛起主要作用 宿主方面1. 遗传易感性决定: 氧化应激，亚硝基化作用 DNA损伤致癌物形成细胞增殖炎症分布. 胃窦为主： 胃酸分泌增高 D.U胃体为主： 胃酸分泌正常或降低 萎缩，癌2. 感染年龄越小，胃粘膜病变越严重 环境方面胃液中Vit C，饮食因素（亚硝基化合物）Naito Y. et al 2002,36,Hp毒力因子,1） Hp是最具有基因多态性的细菌之一 2） 各菌株都有67特异编码区，与其他菌株不同 3） 70基因功能不明，其中一半位于高变区（变异带） 4）Cag A、Vac A基因型的不同与菌株地理分布有关，与疾病种类关系不明显 5） IL-6、IL-8在Hp感染早期出现，随后有IL-10、IL-12、IFN-(干扰素)产生,
