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1、消化性溃疡新概念,消化性溃疡,主要是指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡 因与酸性胃液对粘膜的消化作用有关而得此名 与酸性胃液接触的任何部位均可发生,消化性溃疡,是全球性多发病，据国外资料统计，大约10%的人一生中患过消化性溃疡。 上海16所大、中型医院的资料分析消化性溃疡的患病率为5.8%。,消化性溃疡,临床研究已有几百年历史，对其病因和发病机制均有了新的认识。 病因与发病机制的研究 消化性溃疡的诊断方法 消化性溃疡的药物治疗,一、病因和发病机制的研究,病 因,损害性因素：胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染、药物、胃排空延缓、胆汁返流 保护性因素减弱 其他：遗传因素、环境因素、精神因素,攻击 因 子微生
2、物、胃酸、胃蛋白酶、胆盐、乙醇、药物等,防御因 子粘液和碳酸氢盐屏障黏膜屏障、黏膜血流、细胞更新、PG、EGF,病因和发病机制,病因和发病机制,攻击因子,防御因子,病 因,国外学者Karl Schwarz首先提出“无酸无溃疡”的观点 胃内pH3,18-20h，大部分溃疡4-6周内愈合,胃酸分泌过多,盐酸是胃液的主要成分 由壁细胞分泌，受神经、体液调节 壁细胞膜上有3种受体：组胺受体，胆碱能受体和胃泌素受体 H+由壁细胞内质子泵（H+-K+ATP酶）分泌,胃酸分泌增多的相关因素,壁细胞数量增多：正常人平均有10亿个壁细胞，而DU患者平均有19亿，可能是由于遗传和（或）高胃泌素血症（Hp感染）长期
3、刺激有关 壁细胞对刺激物的敏感性增强：壁细胞胃泌素受体的亲和力增加或对胃泌素刺激胃酸分泌有抑制作用的物质如生长抑素（Hp感染）减少有关,胃酸分泌增多的相关因素,胃酸分泌的正常反馈抑制机制发生缺陷：G细胞分泌胃泌素，当胃窦部pH2.5时其分泌功能受到明显抑制 迷走神经张力增高：释放乙酰胆碱，直接刺激壁细胞分泌酸和刺激G细胞分泌胃泌素,无幽门螺杆菌 无酸 无溃疡,幽门螺杆菌感染,1983年Marshall和Warren从人胃黏膜标本中分离成功 传染源：人 传播途径：口-口途径、粪-口途径、胃-口途径、经医疗器具传播 1989年，Krajden,口腔内的Hp是胃内感染的源头，它随唾液吞咽到胃内并定植
4、。,幽门螺杆菌感染,消化性溃疡Hp感染情况： 十二指肠患者Hp的检出率为95%100% 胃溃疡患者Hp的检出率为70%85%,幽门螺杆菌感染,消化性溃疡的复发情况 经制酸药治疗愈合的溃疡，停药后年复发率为50%90%，胃溃疡的复发率稍低于十二指肠溃疡 根除Hp治疗可降低消化性溃疡的复发率，并减少溃疡并发症的发生，年复发率可降至10%以下,Hp的致病机制,Hp是一种微需氧革兰阴性菌，呈螺旋状，有鞭毛 人胃粘膜是它的自然定植部位 尿素酶；VacA、CagA蛋白；酯酶和磷脂酶A 产生IL-8、IL-6、IL-1、TNF-等细胞因子和NO等细胞毒性介质，导致一氧化氮合酶和COX-2的表达与上调，参与慢
5、性胃炎、消化性溃疡、胃癌、MALT的形成,幽门螺杆菌 Helicobacter pylori,Hp与消化性溃疡的关系,Hp导致消化性溃疡的确切机制尚未阐明。 幽门螺杆菌、宿主和环境3个因素在DU发病中的统一作用。,Hp与消化性溃疡的关系,漏屋顶学说 胃泌素- 胃酸相关学说 胃上皮化生学说 介质冲洗学说 免疫损伤性学说,Hp与消化性溃疡的关系,目前认为Hp致消化性溃疡的关键因素取决于Hp感染所引起的胃炎的组织学类型 以胃窦部感染为主，Hp抑制D细胞活性，导致高胃泌素血症，引起胃酸分泌增加。 Hp直接作用于肠嗜铬样细胞（ECL细胞），释放组胺引起壁细胞分泌增加。胃窦部的高酸状态易诱发十二指肠溃疡,
6、Hp与消化性溃疡的关系,胃体部感染为主，Hp直接作用于泌酸细胞，下调质子泵，引起胃酸分泌过少，易诱发胃溃疡和胃癌。,药 物,非甾体类抗炎药（NSAID）：阿司匹林 规律性服用阿司匹林较不用者胃溃疡的患病率高出3倍 肠外途径给药也可引起胃溃疡 流行病学调查：在服用NSAID人群中，15%-30%消化性溃疡，其中胃溃疡12%-30%，十二指肠溃疡2%-19%。,非甾体类抗炎药（NSAID）,无痛性溃疡 多分布在近幽门、胃窦和胃底部，溃疡形态多样，大小从0.2-3.0cm不等，呈多发、浅表性溃疡,非甾体类抗炎药（NSAID）,机制：直接局部作用破坏胃粘膜屏障；抑制环氧合酶（COX）减少内源性前列腺素
7、的合成,粘液与碳酸氢盐分泌减少，降低粘膜血流量，影响上皮细胞的修复功能。胃高动力状态微循环紊乱中性粒细胞活化,胃粘膜保护作用,黏液/碳酸氢盐屏障 胃粘膜屏障的完整性 丰富的粘膜血流 上皮细胞的再生 前列腺素 表皮生长因子,胃粘膜保护作用,黏液和重碳酸盐需结合才能形成有效的屏障 黏液形成的非流动层能阻碍氢离子的逆弥散 重碳酸盐产生跨粘膜层的H+梯度，胃内pH为2的情况下，上皮表面黏液层内pH为7,遗 传 因 素,消化性溃疡的家庭群集现象，Hp感染的“家庭群集”（familial clustering) 单卵双生患同类型溃疡病占50%，双卵双生14%,环境因素和精神因素,显著的地理环境的差异 明显
8、的季节性，秋冬和冬春之交 吸烟：增加胃酸、胃蛋白酶分泌；血管收缩；抑制胰腺分泌碳酸氢盐；幽门括约肌张力减低；影响胃粘膜前列腺素合成 食物：酒、浓茶、咖啡刺激胃酸分泌 应激和心理因素：可通过迷走神经机制影响胃十二指肠分泌、运动和粘膜血流的调控,二、消化性溃疡的诊断方法,诊 断 方 法,病史，慢性病程、周期性发作和节律性中上腹痛 内镜检查 X线钡餐检查,内 镜 检 查,活动期：A1为白苔，常有小出血，周围充血水肿明显；A2黄或白苔，无出血，周围充血水肿减轻 愈合期：H1周围肿胀消失，粘膜呈红色，伴有新生血管；H2溃疡变浅、变小，周围粘膜发生皱摺 疤痕期：S1为红色疤痕期；S2为白色疤痕期,内镜检查
9、,Forrest分级 Ia喷泉样出血 Ib活动性渗血 IIa血管显露 IIb附着血凝块 IIc黑色基底 III基底洁净,X线钡餐检查,龛影 溃疡项圈 食管返流 胃下垂 皮革胃,Hp感染的检测,侵入性检查：病理组织学检查、快速尿素酶试验、Hp的培养 非侵入性检查：血清学检查、尿素呼气试验、粪便Hp抗原的检测、尿素血液试验、PCR方法,几种检测方法的比较,侵入性检查患者痛苦较大，准确性高，存在一定的假阴性 血清学检查快速简单，易于操作，重复性好，但Hp根除后，血清抗体仍持续存在68个月，不能鉴别现症或既往感染，不作为根治率的考核依据,几种检测方法的比较,呼气试验能反映全胃Hp感染状况，半定量试验，
10、目前作为检测Hp及抗Hp药物疗效监测的金标准 原理：13C（示踪剂）标记的尿素，在胃内被Hp的尿素酶分解，释放出13C标记的CO2.,几种检测方法的比较,粪便抗原（HpSA）的检测方法在价格上比较便宜，且易于操作，但假阳性较高，不作为杀菌治疗后监测疗效的一线检查方法 尿素血液实验与尿素呼气试验相似，主要用于年龄、精神因素影响呼气样本的收集 PCR方法假阳性较高，不能区分活菌或死菌感染,三、消化性溃疡的药物治疗,抑酸治疗的要求,治疗消化性溃疡的目的,缓解临床症状 促进溃疡愈合 防止溃疡复发 减少并发症,H2受体拮抗剂的应用,西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁 罗沙替丁,质子泵抑制剂的应用,核
11、心部分的化学结构均为苯并咪唑环，取代基的种类和部位不尽一致 在酸性环境中转化为次磺酰胺，后者与质子泵亚基中的半胱氨酸巯基形成二硫键，不可逆地抑制质子泵的活性,常用的质子泵抑制剂,奥美拉唑：第一个应用于临床（Losec） 兰索拉唑：有较强的亲脂性，能迅速透过壁细胞膜 潘妥拉唑：很少经细胞色素P450代谢，不良反应轻微 雷贝拉唑：很少经细胞色素P450代谢，不良反应轻微 埃索美拉唑 左旋奥美拉唑，更好的生物利用度及代谢动力学特征,质子泵抑制剂的应用,抑制胃酸作用迅速、完全 可抑制酸分泌的90% 可迅速控制症状使溃疡愈合 对DU2周愈合率为70%，4周愈合率为90%，68周几乎全部溃疡愈合,长期应用
12、质子泵抑制剂的安全性,疗程最长达5.2年 高胃泌素血症，刺激肠嗜铬样细胞（ECL） 动物实验显示长期喂饲质子泵抑制剂，12年后可出现类癌 临床上未发现明显ECL增生和类癌患者,长期应用质子泵抑制剂的安全性,低胃酸与细菌过度生长，胃内亚硝基化合物浓度pH95%为优秀，80为不可接受,体外药敏试验,在中性条件下Hp对青霉素最为敏感 对氨基糖甙类、四环素类、头孢霉素类等高度敏感 对大环内酯类、呋喃类、氯霉素等中度敏感 对铋剂中度敏感,Hp感染的治疗,规范选用Hp根除治疗方案 1.三联疗法：PPI或铋剂+2种抗生素 雷尼替丁枸櫞酸铋+2种抗生素 2.四联疗法 PPI+铋剂+2种抗生素,Hp感染的治疗,
13、国内外资料显示标准三联疗法根除率降低：1.不合理的治疗方案2.患者依从性差3.胃内细菌负荷大4.宿主CYP2C19基因多态性,Hp感染的治疗,5.胃内环境的影响 药物的理化特性、脂溶性以及胃内pH范围的活性和稳定性6.Hp对抗生素的耐药性 耐药突变株 呋喃唑酮被推荐替代甲硝唑、克拉霉素,失败后的治疗策略,改变治疗方案 避免重复初次治疗的抗生素，避免使用耐药率高的抗生素：可换成替硝唑、四环素、呋喃唑酮或喹诺酮类 应用四联疗法 PPI+铋剂+四环素+甲硝唑（呋喃唑酮） 使用高剂量PPI 延长Hp根除治疗疗程：10-14d 序贯疗法：前5天采用奥美拉唑+阿莫西林,后5天采用奥美拉唑、克拉霉素和替硝唑
14、根除率到90% 以上,失败后的治疗策略,实施个体化治疗 根据药敏试验结果选用抗生素 根据CYP2C19基因多态性选择PPI 多次治疗失败者，停药3-6月，使细菌恢复原来的活跃状态。,消化性溃疡复发,原因 Hp是导致复发的主要原因 长期服用NSA IDs 溃疡愈合质量(quality of ulcer healing, QOUH) ：该概念由Tarnawski在1991年首次提出，目前受到人们的重视。治疗溃疡时加用前列腺素类似物或胃黏膜保护剂则可显著减少消化性溃疡的复发,消化性溃疡复发,难治性溃疡：经传统方案治疗,十二指肠溃疡患者8周、胃溃疡12周溃疡仍不愈合者称为难治性溃疡。此类患者在消化性溃
15、疡发病中占5% 10% ,其复发率较普通溃疡更高 消化性溃疡复发的危险因子还包括吸烟、饮酒和应激。,消化性溃疡复发的预防,一般治疗 ：患者应戒烟、酒等刺激性食物,对频繁复发患者,应重复胃镜和病理检查,排除其他因素所致溃疡 药物治疗 Hp阳性患者一定要行根除治疗；有研究报道,在Hp根除后,如能使用抑酸药物维持治疗,溃疡复发率较未行维持治疗者低。,消化性溃疡复发的预防,药物治疗 对服用NSA IDs所致溃疡,如有可能,建议停用NSA IDs药物。如因原发的病情需要不能停药者,可换用COX-2环氧合酶抑制剂,并同时服用PPI 。对合并Hp感染者,应行根除治疗 。,消化性溃疡复发的预防,药物治疗 黏膜保护剂：黏膜保护剂或前列腺素衍生物可提高溃疡愈合质量。抑酸治疗同时加用黏膜保护剂也可降低溃疡复发 。,谢 谢,
