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1、慢性肾脏病与贫血的再认识,成都中医药大学附属医院肾脏内科 舒惠荃,贫血是临床中常见的现象和临床表现，贫血导致组织广泛缺氧，加重组织损害，形成脏器功能缺失或减退。这不仅影响患者的生存质量，并且是导致心脑肾血管事件发生率增高，死亡率增高的重要因素，甚至进一步导致全身性缺氧性损害及其他代谢紊乱。,贫血的定义：无论何种原因，只要低于以下标准，就可以诊断。成年女性120g/L成年男性130g/L,一、,贫血也是CKD病程中常见的临床表现， 故将CKD并发的贫血称为肾性贫血。机制:由于肾组织病变导致促红素分泌减少，所导致的骨髓造血功能下降,二、肾性贫血的诊断近况,未发现其他所能导致的贫血原因。 肾功能损害
2、：Scr176.8umol/L非糖尿病肾病GFR30ml/min糖尿病肾病GFR 45ml/minWHO：Hb : 成人女性 12g/dl 成人男性13g/dlK/DOQI2006: Hb : 成人男性13.5g/dl成人女性12g/dl目前国内通用标准: Hb： 成年女性12g/dl成年男性13g/dl,标准,但在实际临床工作中，有以下几个问题：,CKD的贫血都是由EPO缺乏或相对缺乏？不是正色素性、正细胞性贫血贫血程度与肾功能减退程度无较好的相关关系按肾性贫血的常规治疗不能有效达到目的值,较西医及西药 疗法成本低,EPO生成绝对不足或相对不足,RBC的寿命缩短,RBC生长抑制因子,三、发生
3、机制,EPO的活性降低（EPO抗 体EPO受体炎症状态）,肾性贫血,造血物质的缺乏 （铁、叶酸、B12）,失血及其他因素 （甲旁亢、铝中毒等）,发生机制,CKD伴有贫血时，贫血程度不能用单纯肾性贫血解释时，应排除以下情况：,溶血性贫血：有关胆红素代谢及红细胞免疫等方面的检查消化道出血：消化道溃疡及炎性病变、痔疮等反方面的检查生殖系统出血肿瘤及血液系统疾病营养及消化功能的了解,四、肾性贫血的治疗 1、贫血程度的评估,Hb30g/L,Hb 6190g/L,极重度,重 度,中 度,轻 度,Hb 31g60g/L,Hb 91g参考值的下限,Hb3160g/L,合并存在其他系统疾病，应予以积极治疗对营养
4、不良性贫血和CKD（1-2期）并发营养不良，应先予以铁剂、叶酸、维生素B12的补充，并观察贫血纠正的情况，EPO不作首选,2、纠正肾性贫血的靶目标值 靶目标值Hb水平不低于11g/dl（HCT大于33%）此目标值应在开始诊疗后4个月内达到，但不推荐Hb大于13g/dl以上 靶目标值应根据年龄、种族、性别、居住地、合并症（低氧性疾病如慢阻肺）等具体情况进行个体化评价 有缺血性心脏病，充血性心力衰竭等严重心血管疾病患者不推荐Hb12g/dl 糖尿病，尤其伴有外周血管病变时，需要监测下谨慎增加Hb至12g/dl 慢性缺氧性肺部病变应推荐维持较高Hb水平,3、EPO的临床应用及有关评估背景 1）给药途
5、径:EPO给药途径： a.皮下注射 b.静脉注射,2）给药剂量 初始剂量血压高、心血管疾病、糖尿病患者应从小剂量开始 调整剂量 3）给药频率,4、铁剂的使用及背景评估在纠正肾性贫血过程中，当我们正确使用EPO后，Hb始终达不到目标值，除了考虑其他因素外，铁缺乏是常见的原因之一。据有关资料报道CKD贫血者中25.8%36.9%有铁缺乏。尤其血透患者如不补铁、不输血、几乎都存在铁缺失，而众所周知，铁是合成血红蛋白不可缺少的原料。,1）铁有无缺失的状态评估EPO诱导治疗期间及贫血加重时1次/月稳定治疗期1次/3月 2）铁状态评估指标 3）补充铁剂的指征 4）靶目标值 血透患者血清铁蛋白200ng/m
6、l转铁蛋白饱和度20% 腹腔透析及非透析患者血清铁蛋白100ng/ml转铁蛋白饱和度20%,5）给药途径 静脉给药（尤其血透患者），因口服外很难达到靶目标值 口服给药，可用于非透析和腹膜透析患者。 6）补铁量 血清铁蛋白 100 ng/ml 100 ng/ml 转铁蛋白饱和度 20 % 20 % 补铁量（每周） 100-125mg 25125mg 持续时间（周） 810 具体制定 TSAT20%，SF100ng/ml、Hb/Hct未能达到目标值，可观察静注铁剂1疗程的反应。 TSAT50% SF800ng/ml 停用铁剂,5、VB12在治疗中的定位 6、叶酸在治疗中的定位以上两种物质是促进DN
7、A合成的重要辅酶（在前面红细胞生成机制中已讲到），而DNA又是促进幼红细胞分裂的重要因素。,1） VB12及叶酸缺乏的原因a.摄入不足 合并慢性胃部疾患或尿毒症胃粘膜病变 长期素食和过度限制动物蛋白摄入 b.吸收障碍 广泛胃粘膜病变时内因子缺乏，阻断VB12吸收 肠道病变也可阻断VB12，叶酸的吸收 c.丢失 长期维持性血透患者可导致VB12及叶酸丢失过多,）治疗加强营养知识教育，纠正CKD营养失衡。 治疗影响VB12 、叶酸代谢障碍的因素 VB12剂量：关于VB12的使用剂量目前尚无共识，因此给药剂量一般是在使用EO、铁剂的基础上。 叶酸剂量：15mg/d,7、影响纠正肾性贫血的相关因素及应
8、对措施 EPO抵抗欧洲指南规定，每周皮下给药达20000IU以上，仍达不到或维持Hb目标值，可视EPO抵抗。 铁缺乏：摄入能力下降失血（透析、反复抽血）对策：根据血清铁蛋白浓度，转铁蛋白饱和度，选 择静脉或口服补充。 感染及其他炎症：可延迟EPO反应，肿瘤坏死因素，白介素-1可抑制红细胞生成，降低EPO药敏。对策：寻找感染灶，感染性质病原，及时作针对性处理。,慢性失血：消化道出血，月经量大。对策：寻找出血灶，明确性质，原因，必要时请他科会诊协助处理。 铝中毒：降低EPO效应。对策：改善高铝血症；增加EPO用量。 血红蛋白病：血红蛋白SS，CC病，镰状红细胞贫血，地中海贫血。对策：原发病治疗可请
9、血液科会诊，加大EPO用量。 叶酸，V B12缺失对策：见文中,ACEI：过去认为可抑制肾移植后RBC的生成。以后又有研究的结果是矛盾的，故机制不清楚。对策：加强监测，如除其他原因后才考虑与其有关，可停用ACEI，加大EPO用量。 抗体介导的纯红再障：治疗过程中快速出现Hb下降0.5-1g/dl/周，血小板，白细胞正常，网织细胞计数10109/L,经骨穿证实。骨髓显示幼红细胞系列显著减少。对策：停用促红素，请血液科会诊。可考虑使用免疫抑制剂，输血。 透析充分与否的评估,高血压（15-20%）Hct及Hb增高血粘滞浓度氧化增强、血管阻力血管内皮细胞增殖、内皮素-1产生 对策：调整降压药物剂量调整
10、干体重出现高血压脑病停用EPO,透析通路血栓：少数人在使用EPO期间发生血栓，推测可能与改善血小板功能有关。对策：可按常规对症处理，暂不调EPO剂量。 高钾血症：高钾血症与EPO无证据证明其相关性。,癫痫：尽管有报道使用EPO后癫痫发生率增高，但这些研究并没有说明在使用EPO前有无癫痫病史。除非发生高血压脑病，目前没有证据表明使用推荐剂量的EPO有增加癫痫的危险。既往有癫痫史的人也不是使用EPO的禁忌症。 对策： 对症处理。 其它：使用EPO期间，少数人可偶发感冒样症状，头痛、过敏，是否与EPO使用有关，尚缺乏循证医学证据支持，但应积极对症处理。,铁剂的副反应及防治对策静脉铁剂少数人可能有过敏
11、反应及低血压，首次使用时应严密观察；有药物过敏史或过敏体质者应作敏试。个别可能有关节或肌肉疼痛，必要时调整静滴速度。口服铁剂为避免铁剂口服后的胃肠道反应，可在三餐饭后服用。避免与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂合用，影响铁剂吸收。,输血指征：Hct15%，有心脑缺氧的症状但应尽量减少输血次数及输血量选择输洗涤红血球输血时能加用滤白细胞、血小板滤器，避免白细胞、血小板抗体形成，为以后肾移植造成隐患,EPO自1989年问世以来，是肾性贫血治疗史上的一个里程碑，改变了依赖输血纠正贫血的历史。但在20年的使用过程中发现EPO存在自身的缺陷半衰期短，尤其在维持治疗阶段，Hb波动大，调整剂量在操作上有实际困难
12、。因此，各种长效红细胞刺激因子已投入研制、临床试验，部分已临床使用，取得较好疗效。,五、肾性贫血的新进展,新型红细胞生成刺激蛋白（NESP）代表药物达依泊汀：作用机制与EPO相似，但分子结构不同，半衰期较EPO长3.5倍，每周给药一次可将Hb维持在110-130g/L。2001年美国FDA批准用于临床治疗，已先后在美国、加拿大、日本、香港上市。不良反应：血压波动，头痛。可能是1-2周内Hb升高过快有关。,.,持续红细胞生成受体活化剂（Nircera）结构与EPO、达依泊汀相似，但在结构上多连接了水溶性聚乙二醇，半衰期延长至133-150h。6项大型研究均满足主要终点指标（其中两项纠正贫血达标，
13、四项维持治疗）,.,EPO融合蛋白也是一种长效制剂，与EPO相比较，生物活性更高。在EPO无效的情况下，其单剂量注射使小鼠在7天内红细胞显著增多。该制剂目前正在试验阶段，还未进入临床,.,EPO类似活性肽，代表药物：Hematide氨基酸序列与EPO截然不同，可激活与EPO本身完全相同的细胞信号机制。给猴静注，体内半衰期14-60h。期临床试验:证实可使网织红细胞计数和Hb浓度增高期临床试验：可纠正维持性透析患者的Hb浓度。期临床试验正在进行。国外用于EPO抗体的纯红再障，发现不仅网织红细胞增高、EPO抗体水平下降，部分患者抗体消失。,.,造血细胞磷酸酶抑制剂主要表达于红系祖细胞，刺激红细胞生
14、成增加低氧诱导因子（HIF)稳定剂通过抑制脯氨酸羟化酶，使内源性EPO表达增强。临床试验显示，可使非透析患者血浆EPO水平和网织红细胞升高。目前口服制剂已合成。基因治疗设计将EPO的cDNA导入体内，长期产生具有治疗活性的EPO，但目前仅限于动物实验和体外研究，缺乏临床证据。,以上情况表明，随着治疗贫血的长效制剂陆续问世，肾性贫血治疗将跨入第二个里程碑后EPO时代。,六、中医药的应用定位,中医中药治疗贫血有悠久的历史，临床证明经治疗确有一定的疗效。少数人对EPO、铁剂等制剂出现严重副反应时，对贫血纠正的措施难以进行，可用中医药介入作为治疗的补充。近年来，部分血液病专家及肾脏病学专家也进行了推荐。1、复方中药成药 归脾汤（丸）、八珍汤、当归补血汤、炙甘草汤,2、以下单味中药对贫血也有一定疗效,冬虫夏草、淫羊藿、仙灵脾、补骨脂、阿胶、鹿角胶、菟丝子、桂元肉、大枣、当归、熟地、紫河车。 紫河车：现代药理研究：含有多种抗体、丙种球蛋白、干扰素、多种激素。其治疗贫血是发现含有一种类似促红素的物质，能刺激骨髓功能。 熟地黄：其中两种成分（地黄寡糖，地黄多糖）经动物实验显示能促进小鼠骨髓造血干细胞的增殖，对早、晚期RBC系的增殖，分化均有明显促进作用。,Thank you!,
