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1、1药物相互作用研究指导原药物相互作用研究指导原 则则 201205201205附件附件 14：药物相互作用研究指导原则一、引言：药物相互作用研究指导原则一、引言 本指导本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研研 究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以监督管理局（以 下简称下简称 SFDA）审评机构的当前认识：即）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程新药的代谢应该在药物研发过程 中进行确定，该药与其他中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作
2、为安全性和有效性评药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评 价的一部分价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药的适应证。药 物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄能发生在吸收、分布和排泄 过程。目前，越来越多的报告过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，显示药物相互作用与转运体相关，因此， 它们也是新药开它们也是新药开发过程中应
3、该考察的因素之一。药物相互作用还可能改发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改 变变药代动力学药代动力学/药效动力学（药效动力学（PK/PD）的相互关系。）的相互关系。 二、背景二、背景 （一）代谢（一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药的效应通常与用药 剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到2药物吸收、分布、代谢药物吸收、分布、代谢/或排泄或排泄 的影响。药物或其代谢产物的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝 脏或肠粘膜）脏或
4、肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）和排泄（常在肾和肝脏） 。此外，治疗用蛋白制剂可通过。此外，治疗用蛋白制剂可通过 与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体胞内的溶酶体 降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素内质网的细胞色素 P450 酶酶 系，但也可经由非系，但也可经由非 P450 酶系酶系系统，如通过系统，如通过 N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移乙酰基和葡萄糖醛酰转移 1酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并
5、用药疾病、合并用药 （包括中草药）（包括中草药） 、甚至食物（如西柚汁）、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数等。虽然这些因素中的大多数 通常可保持相对的稳定，但通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因 此需要特别关此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代 谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物情况下，药物 /药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原药物前体的安全性和有效性不仅仅取决
6、于原形药物的暴露量，还同时形药物的暴露量，还同时 取决于其活性代谢物的暴露量，取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布而活性代谢物的暴露量与其生成、分布 和消除相关。因此，和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢 情况以情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相谢和相 互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定重要代谢产物的测定 方法具有重要的意义。方法具有重要的意义。 （二
7、）药物（二）药物相互作用相互作用 1.代谢相关的药物相互作用代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除许多药物的代谢消除（包括大部分通过（包括大部分通过 P450 酶系的代谢）酶系的代谢） ，可因合，可因合 并用药并用药3而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相化会相 当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级度水平以一个数量级 或以上的降低或升高，也可能导致毒或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴性代谢物的生成或毒性原型药物暴 露量水平的升
8、高。这些露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活或其活 性代谢物的性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄窄 治疗窗（治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗对于非窄治疗窗 （non-NTR）药物有时也可能发生（例如）药物有时也可能发生（例如 HMG CoA 还原酶抑制剂）还原酶抑制剂） 。 代谢相关的药物相互作用代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能研究的重要目的是探索新药是否有可能 对已
9、上市的、并可对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。2此外，也应当探索已上市药物是否可能对新药的代谢消此外，也应当探索已上市药物是否可能对新药的代谢消除产生影响。本除产生影响。本 身并不被广泛代谢的药物也可能对合用药身并不被广泛代谢的药物也可能对合用药物的代谢产生重要作用，因此，物的代谢产生重要作用，因此， 即使对于代谢不是主要消即使对于代谢不是主要消除途径的新药，也应进行代谢相关的药物相互除途径的新药，也应进行代谢相关的药物相互 作用的探索。作用的探索。尽管某些治疗用生物制品会改变经尽管某些治疗用生物制品会改变经 P45
10、0 酶代谢的药物代酶代谢的药物代谢过程谢过程 （例（例 如，如，I 型干扰素在转录和转录后水平抑制型干扰素在转录和转录后水平抑制 CYP1A2 的生成，从而可抑制的生成，从而可抑制 茶碱的清除）茶碱的清除） ，然而，典，然而，典型的生物转化研究不是治疗性生物制品评价的型的生物转化研究不是治疗性生物制品评价的 普遍要求。普遍要求。随着治疗用蛋白制剂临床使用的增加，可能会引起其对药随着治疗用蛋白制剂临床使用的增加，可能会引起其对药物物 代谢潜在影响的担忧。通常无法通过体外试验发现此类代谢潜在影响的担忧。通常无法通过体外试验发现此类相互作用。鉴于相互作用。鉴于 其独特的性质，开始进行生物制品有关的其
11、独特的性质，开始进行生物制品有关的4药物相互作用研究之前，建议药物相互作用研究之前，建议 适当与适当与 SFDA 进行商讨。进行商讨。 根据遗传多态性或其他易于鉴别的因素（如年龄、种族和根据遗传多态性或其他易于鉴别的因素（如年龄、种族和性别）性别） ， 识别出不同患者人群中的药物代谢差异，会有识别出不同患者人群中的药物代谢差异，会有助于对代谢相关的药物相助于对代谢相关的药物相 互作用研究结果的诠释。这些因互作用研究结果的诠释。这些因素（如素（如 CYP2D6 基因型）可能影响相互基因型）可能影响相互 作用的程度。此作用的程度。此外，对于缺乏主要清除途径的受试者，其他的代谢途径外，对于缺乏主要清
12、除途径的受试者，其他的代谢途径 就就变得非常重要，应进行研究。变得非常重要，应进行研究。 代谢相关的药物相互作用研代谢相关的药物相互作用研究的一个特殊目标是确定这种相互作究的一个特殊目标是确定这种相互作 用是否足以导致必须用是否足以导致必须对该药自身或与其合用药物的剂量进行调整、或者对该药自身或与其合用药物的剂量进行调整、或者 合用时合用时需要进行额外的治疗监测。需要进行额外的治疗监测。 在一些例子中，存在药物相互在一些例子中，存在药物相互作用的情况下，了解如何调整剂量或作用的情况下，了解如何调整剂量或 给药方案、或如何避给药方案、或如何避免发生相互作用，对即使存在药物相互作用且会产免发生相互
13、作用，对即使存在药物相互作用且会产 生不可生不可接受毒性的药物也会给予上市许可。有时，可有目的地利接受毒性的药物也会给予上市许可。有时，可有目的地利用药物用药物 相互作用来提高某一种药物的暴露水平或减少其消相互作用来提高某一种药物的暴露水平或减少其消除（如利托纳韦和络除（如利托纳韦和络 3匹那韦）匹那韦） 。少见的情况下，某种药物对其他药物产生的。少见的情况下，某种药物对其他药物产生的相互作用或其他相互作用或其他 药物对其代谢的影响造成该药不能安全上药物对其代谢的影响造成该药不能安全上市应用。市应用。 2.转运体相关的药物相互作用转运体相关的药物相互作用 与转运体相关的药与转运体相关的药物相互
14、作用的文献越来越多，其中的实例包括转物相互作用的文献越来越多，其中的实例包括转 运体的抑运体的抑制或诱导，如制或诱导，如 P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp） 、有机阴离子转运体、有机阴离子转运体（OAT） 、 有机阴离子转运多肽（有机阴离子转运多肽（OATP） 、有机阳离、有机阳离子转运体（子转运体（OCT） 、多药耐药相、多药耐药相 关蛋白（关蛋白（MRP） 、和乳、和乳5腺癌耐药蛋白（腺癌耐药蛋白（BCRP） 。有关与转运体的相互作用。有关与转运体的相互作用 实例实例包括地高辛与奎尼丁、非索非那定与酮康唑（或红霉素）包括地高辛与奎尼丁、非索非那定与酮康唑（或红霉素） 、青霉素、青霉素 与丙磺舒
15、、以及多非利特与西咪替丁等。在各种与丙磺舒、以及多非利特与西咪替丁等。在各种转运体中，转运体中，P-gp 是研究是研究 最充分的转运体，可在新药开发最充分的转运体，可在新药开发中用于评价药物相互作用。中用于评价药物相互作用。 三、一般策略三、一般策略 药物开发应尽药物开发应尽可能遵循这样一种顺序，即早期的体外和体内研究可可能遵循这样一种顺序，即早期的体外和体内研究可 完整完整阐述某个受关注的问题或者提供信息指导进一步的研究。阐述某个受关注的问题或者提供信息指导进一步的研究。较好的情较好的情 况是对研究依次规划，从体外研究到人体的体内况是对研究依次规划，从体外研究到人体的体内研究。如有必要，可根
16、研究。如有必要，可根 据情况采用特殊的研究设计和方法据情况采用特殊的研究设计和方法学。在许多情况下，从早期体外和早学。在许多情况下，从早期体外和早 期临床试验中获得的期临床试验中获得的阴性观察结果，可免除进行后期的临床相互作用研阴性观察结果，可免除进行后期的临床相互作用研 究的必究的必要性。早期研究应探索药物主要通过排泄还是代谢进行消要性。早期研究应探索药物主要通过排泄还是代谢进行消除，对除，对 于后一种情况应确定主要的代谢途径。在开发的早于后一种情况应确定主要的代谢途径。在开发的早期阶段可采用适当的期阶段可采用适当的 体外探针，仔细筛选可能发生相互作体外探针，仔细筛选可能发生相互作用的药物，用于早期的体内相互作用的药物，用于早期的体内相互作 用研究。可在开发的早用研究。可在开发的早期阶段进行药物相互作用研究，必要时可在后期期阶段进行药物相互作用研究，必要时可在后期 的开发阶的开发阶段进一步评估已经观察到的相互作用。早期临床研究还可段进一步评估已经观察到的相互作用。早期临床研究还可获得获得 普通人群、特殊人群和个体的剂量、血药浓度和效应普通人群、特殊人群和个体的剂
