一、动脉血栓形成的危害性

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1、急性冠脉综合征 抗血栓治疗新进展,新乡医学院一附院心内科 张素荣,急性冠脉综合征（ACS）,1. 不稳定心绞痛 （up） 2. ST段不抬高的急性心肌梗死3. ST段抬高的急性心肌梗死（AMI）,急性冠脉综合征,ST段抬高的心肌梗死闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主 血管完全闭塞，血流持续中断 尽早、完全、持续开通梗死相关动脉 溶栓、直接PCI “亡羊补牢”，有一定的不可挽救性,ST段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛 非闭塞性血栓，血小板成分为主 血流减少，或者间歇中断； 稳定破裂的斑块，维持冠脉呈开通状态 抗栓、抗缺血 可“防患未然”，具有可挽救性,ST抬高的ACS,ST不抬高的ACS,ACS的处

2、理对策,胸痛中心的建立和绿色通道 病人的筛选与鉴别、观察与评价、 诊断及危险分层 ST段抬高的急性冠状动脉综合征 避免形成Q波梗死 溶栓、直接PCI ST段不抬高的急性冠状动脉综合征 避免变成ST断抬高的ACS 抗栓、抗缺血、冠状动脉造影及血运重建,急性冠脉综合征的新分型,ST段抬高的急性冠脉综合征 ST断抬高的急性心肌梗死 变异性心绞痛？ST段不抬高的急性冠脉综合征 ST断不抬高的心肌梗死cTn 不稳定性心绞痛(UA),急性冠脉综合征共同病理过程,动脉粥样硬化粥样斑块的形成粥样斑块的破裂形成附壁血栓，将发生不稳定心绞痛和ST段不抬高的急性心肌梗死。如果形成阻塞性血栓，将发生ST段抬高的急性心

3、肌梗死。,急性冠脉综合症的病理生理学,Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318. Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II,不稳定血栓(UA/NQMI),CK- MB或肌钙蛋白升高STEMI,肌钙蛋白升高NSTEMI 或者不升高UA,非ST段抬高的 ACS,ST段抬高的ACS,血栓形成机制（一）,血小板激活是血栓形成的重要机制之一， 当血管内皮受损破裂后，可释放一种黏连蛋白，与血小板结合后使之活化。激活的血小板还释放多种活性物质，如二磷酸腺苷（ADP） 血栓素A2（TXA2 ）五

4、羟色氨（ 5HT）等，可以引起血管收缩和血小板聚集。活化的血小板通过黏连蛋白与内皮下组织牢固黏附，使黏附的血小板变形、伸出伪足与周围血小板聚集，形成白血栓。,血栓形成机制（二）,在动脉粥样硬化时，由于斑块破溃从而激活血小板，血小板在破溃处黏附、聚集，并可黏附白细胞形成白色血栓。使血管腔严重狭窄并影响血流发生心绞痛。使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并网络大量红细胞形成红色血栓。因此，动脉血栓的结构特点是头部是白色血栓尾部是红色血栓。阻塞性血栓发生急性心肌梗死。,血栓形成机制（三）,从动脉血栓的形成过程可见，血小板的激活是动脉血栓形成的始动物，若能有效控制血小板不被激活，即可阻止或延缓动脉血栓的形成。

5、因此，血小板激活是血栓形成过程中最关键的成份之一，采用有效的抗血小板药物治疗有助于降低其血栓发病率。,易损斑块、 易损患者、 易损血液、新概念,易损斑块,易发生血栓，可快速进展为罪犯斑块的病变，能引起急性闭塞和死亡的斑块。既往有称高危斑块、危险斑块、不稳定斑块。易损斑块的标准：有活跃的炎症细胞、有内皮细胞脱落、表面有血小板聚集、斑块有裂隙狭窄90%。,易损患者,指以 斑块、血液、心肌易损性为基础，易发生ACS的患者。易损血液（易形成血栓的血液）易损心肌（易发生心律失常的心肌）称易损患者。,易损血液,是指血脂、C反应蛋白、P选择素、白细胞等增高， 以及高凝、血小板高聚集等。 易损血液标志物：纤维

6、蛋白原、D-2聚体的增高；血小板活性和聚集性增高；凝血因子增高和抗凝血因子的降低；RBC、Hcy、血脂、血黏度增高等。,易损心肌,缺血性易损心肌：如冠心病心肌缺血、OMI、心肌炎症、心肌纤维化、心律失常、猝死。非缺血性易损心肌：如各种瓣膜病、心电不稳定性疾病等。,急性心肌梗死,ST抬高心肌梗死 早期溶栓治疗，早期的介入治疗（是由于纤维蛋白网络红细胞形成红色血栓血管完全闭塞） ST段不抬高心梗 不溶栓治疗，抗血小板和抗凝治疗（主要是白色血栓形成使血管腔严重狭窄）,AMI的溶栓治疗,早期溶栓治疗的目的 快速、充分、持续的 再通梗死相关动脉，恢复 冠脉血流，最大限度的降低死亡率。第一代药物 链激酶（

7、SK）和尿激酶（UK）第二代药物 重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA）直接和间接的作用在纤溶酶原产生纤溶酶而起作用，使血栓中的纤维蛋白溶解血管再通。,溶栓剂的使用方法,尿激酶： （UK）剂量为150万U，于30分钟内静脉滴注，链激酶或重组链激酶： （SK）建议150万U于1小时内静脉滴注，,溶栓剂的使用方法,重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA） 国际给药法100mg 首先静脉注射15 mg，继之在30 分钟内静脉滴注50 mg，再在60 分钟内静脉滴注35 mg。 国内给药法50mg首先静脉注射8 mg，继之42mg在30 分钟内静脉滴注，,90-分钟 再通率,Patency (%),UK+i

8、v heparin,SK+IV heparin,Rt-PA,Rt-PA,(N=293),(N=283),(N=292),(N=299),29%,28%,57%,32%,28%,60%,54%,27%,81%,46%,32%,78%,TIMI 2 TIMI 3,100mg,50mg,溶栓治疗的优点,简便易行，适用于各级医院 可早期给药，赢得更早的再灌注时间 有试验表明（rtPA）60-90minTIMI达3级以上的再通率达90%，与支架或PTCA疗效相似 院外溶栓疗效肯定 早期溶栓（2-3小时）忧于急诊介入治疗,不稳定心绞痛 ST段不抬高的急性心肌梗死抗血小板抗凝治疗,UP和非ST抬高ACS不主

9、张溶栓治疗,因UP和非ST抬高的心梗仅40%有血栓，且属于白色血栓（血小板血栓）富含血小板血栓, 溶栓可能无效。溶栓药物主要是溶解纤维蛋白，反而激活了血小板，可能出现负面不利的影响如：溶栓药物的促凝作用，斑块内出血加重血管狭窄，促使MI发生增加。,抗血小板药物的作用机制,60年代初发现二磷酸腺苷（ADP）是引起血小板聚集的重要物质， ADP可作用于血小板细胞膜受体，可以引起大量的内原性ADP 释放，ADP受体、凝血酶受体、5羟色胺受体等可激活血小板，它们都可使血小板聚集。抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体 或阻止血小板内TXA2合成途径等使血小板不被激活，从而达到抑制血小板的黏附和聚集。,

10、ST段不抬高的急性冠脉综合征,抗 栓,肝素低分子肝素水蛭素华法令等,阿司匹林 抵克力得 氯吡格雷 血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂,抗血小板,抗凝,ST段不抬高的急性冠脉综合征,抗缺血,硝酸酯类,阻滞剂,钙拮抗剂？,ST段不抬高的急性冠脉综合征,控制 危险因素,高血压,血脂紊乱：他汀类,糖尿病,UP溶栓效果不佳的可能机制,多数病变为非闭塞性血栓，无需溶栓； 溶栓疗法对富血小板血栓效果欠佳； 溶栓可直接激活凝血系统和血小板； 溶栓使和血栓结合的凝血酶暴露和释放，增加局部和循环凝血活性 ；,AMI 与UP对溶栓反应的比较,斑块破裂,闭塞血栓,非闭塞血栓,AMI,UAP,红色血栓为主,白色血

11、栓为主,溶栓疗法,获益大于风险,风险大于获益,低分子肝素与安慰剂的比较,FRISC和FRISC II 两试验设计,比较,低分子肝素,安慰剂,急性冠状动脉疾病,阿司匹林低分子肝素,可明显减少主要心脏事件的发生,证 实,低分子肝素与普通肝素的比较,均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较，可明显减少主要心脏事件的发生 FRIC和FRAXIS两试验是中性结果 皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较，在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素,ESSENCE和TIMI-11B试验,比较,低分子肝素,普通肝素,普通肝素,分子量大12000-15000 首先5000u静注, 继以1000u

12、/ h持续静滴, 达肝素化, 使aPTT延长至对照的1.5-2.5倍, 2-5天后改7500u皮下注射, 12h 使用2天.,低分子肝素 分子量为4000-6500生物利用度高 血浆半衰期长 出血并发症少不必监测APTT 目前临床应用低分子肝素 逐渐代替了普通肝素。应用57天,低分子肝素,延长用药时间无益,FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的获益，反可增加大出血的发生率。 FRISC和FRISC II试验显示，与安慰剂比较，延长应用低分子肝素超过46周是不合理的，不能带来额外的获益。,低分子肝素与AMI,提高开通的速率 提高开通率

13、 防止再闭塞和再梗死 防止左室附壁血栓形成 防止深静脉血栓形成,低分子肝素的使用时间,ST抬高的AMI 7天左右 ST段不抬高的ACS 介入者，术前不停，术后根据具体情况 不介入者，稳定后停用,价效比值,考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测APTT, 可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应。并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担。,社会效益,ESSENCE试验还显示，应用低分子肝素的治疗费用低于应用普通肝素。 无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝治疗，社会效益增大。,抗血小板药物分三大类,1阿司匹林 2噻氯匹

14、啶和氯吡格雷 3. GP b / a受体拮抗剂,1阿司匹林（ASA）,ASA的抗血小板作用主要通过不可逆抑制血小板环氧化酶1（COX-1），阻碍花生四烯酸生成TXA2。口服一剂ASA，其抗血小板作用持续57天，大致与血小板生存期相当，血小板的寿命大约79天，因此冠状动脉搭桥手术（CABG）前病人最好停药1周。血液中的血小板才能恢复其在止血作用中的功能。,阿司匹林的剂量,临床观察发现阿司匹林的疗效和剂量没有依赖关系，30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集，给予23倍剂量可以充分抑制血小板聚集。75mg、300mg、1200mg预防心梗（3个月、1年）效果相似。因此，作为预防用药目前主张剂量以751

15、50 mg / d为宜，再高的剂量也不能出现更强的抑制作用，而且阿司匹林的出血危险是呈剂量依赖关系的，剂量越高出血危险越大。,阿司匹林服药时间,正常情况下，食物在胃中停留46小时，睡前已基本排空，此时服用阿司匹林必将面临对胃粘膜的损害。 由此看来，阿司匹林只需每天早餐后服药一次就能起到抗血栓的疗效。这样既避免了阿司匹林对胃粘膜的损伤，又起到了抗血栓的作用，可谓是两全齐美。,阿司匹林最低的有效剂量,高血压 75 （mg）稳定性心绞痛 75（mg）不稳定性心绞痛 75（mg）急性心肌梗死 160（mg）急性缺血性卒中 160（mg）,ASA抵抗后替代治疗,A SA抵抗发生率约为5%45%；部分病人

16、产生ASA抵抗，部分病人不能耐受ASA治疗；个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，可考虑用氯吡格雷替代。,2噻氯匹啶和氯吡格雷,两者的结构相似，其药理作用为不可逆抑制ADP与血小板ADP受体结合，从而阻止血小板GPb/a受体的上调，使纤维蛋白原与此受体的结合减少。而发生作用的。,联合用药,临床试验证实，ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事件发生率。另外有试验证实，氯吡格雷与ASA联合治疗1年，比单用ASA使心脑血管事件降低31%。 PCI术后长期服用氯吡格雷1年的联合终点事件发生率较安慰剂组降低27%。 因此，目前主张氯吡格雷和ASA联合应用,氯吡格雷常用剂量,负荷量300600mg顿服，2小时可检测到血小板聚集能力减弱， 6小时达最大效果，如不给负荷量每日给75mg 数日才能达到抑制血小板的效果。维持量75mg/d。,3. GP b / a受体拮抗剂,