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1、,高效过滤器检漏,药品生产环境,药品生产环境包括室内环境及室外环境。室内环境指的是洁净的室内环境。室内环境可能影响药品的质量，而室外环境可能影响室内环境的质量。,药品制造环境的控制要求,1、在厂房内提供工艺生产所要求的空气洁净度级别，洁净厂房内空气中的尘粒和微生物数应符合规定。 2、洁净厂房的温度和相对湿度与其生产和工艺要求相适应。 3、青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产区域应,药品制造环境的控制要求,设置独立的专用空调系统，空调系统的排气要经净化处理。 4、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室（区）产生不良影响。 5、对于产生粉尘的房间要设置有效的捕尘装置 ，防止粉尘的交叉污染。,药品制造环境
2、的控制要求,6、对仓贮等辅助生产室，其通风设施和温度、湿度应与药品生产要求相适应。 7、洁净室（区）应定期消毒，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种定期更换，防止产生耐药菌株。,微粒（尘粒）控制的重要性,1. GMP规定：制剂，原料药的精、烘、包，制剂所用的原辅料，直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及使用均具有减少对该区域污染的介入、产生和滞留的功能。,2、就控制环境中的微粒而言，对药品生产企业洁净室同样重要。微粒，特别是尘粒的存在直接影响药品质量，危及人们的生命安
3、全。大量临床资料表明，如药品被7-2m的尘粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。粒子进入血管系统对人体的危害，与粒子数量、粒径及理化性质有关。3、然而，药品生产企业洁净室对环境洁净度的控制尚不仅限于微粒。,4、药品，鉴于它治病救人的特殊作用，在生产环境中除了对非生命污染物微粒要加以限制外，还必须对有生命的污染物微生物做出必须的规定。因为它们对药品的污染比微粒更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多指细菌和真菌，可以在一切地方产生，有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着在灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在空气中。,微生物污染是指因微生
4、物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响，由于微生物不断生长和繁殖，因为它是“活的粒子”。 5、正是因为这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。国家药品监督管理局（SDA）颁布规范附录中提出的药品生产洁净室（区）的空气洁净度级别就体现了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业洁净室不同于其他工业洁净厂的特点。,空气洁净技术在药品生产中应用,1、空气洁净度级别：现分四级 2、净化空调系统的空气处理措施1）空气过滤2）气流组织与换气3）压力控制4）综合净化措施,空气洁净技术在药品生产中应用,空气净化系统的验证,由测试仪器校准、安装确认、运行确认、洁净度测定（验证）等几
5、方面组成。,空气净化系统安装确认的内容,1、空气处理设备的确认。 2、风管制作、安装的确认。 3、风管及空调设备清洁的确认。,空气净化系统安装确认的内容,4、空调设备所用的仪表、测试仪器一览表及检定报告。 5、空气净化系统操作手册、SOP及控制标准。 6、高效过滤器的检漏试验。,高效过滤器检漏目的,为了通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。在洁净室中，高效过滤器是实现高洁净度空气净化的关键设备。100000级以上洁净度级别的洁净室普遍采用高效过滤器（HEPA)，但高效过滤器安装后能否达到设计要求，在,高效过滤器检漏目的,很大程度上取决于HEPA的安装质量。在
6、实践中有许多洁净室其设计是合理的，但工程安装结束后却未达到预定的效果，检测发现不是污染粒子超标，就是细菌数超标，并且还往往找不出真正原因。其实此类事情的发生，往往是由于HEPA过滤器安装不合理引起的。,检漏的重要性,1、检漏试验是粒子测定的基础，其重要性不亚于粒子测定。 2、检漏试验和空气流速达到了规定要求，气流均匀度也在规定的控制范围内，则洁净度当然有了保证。,检漏方法,1、气溶胶作尘源，与气溶胶光度计配合。常用气溶胶：邻苯二甲酸二辛酯（DOP），因其具有致突变性，现多采用聚烯烃（PAO)。 2、大气尘作尘源，与粒子计数器配合。,检漏方法,因为光度计读数为瞬时读数，便于扫描，巡检速度快；而粒
7、子计数器读数为累积读数，不利于扫描，巡检速度慢，另外由于在被测高效过滤器上风侧往往大气尘浓度较低，需补充发烟才能明显、容易地发现泄漏，而因此气溶胶光度计检漏法恰恰弥补了粒子计数器法检漏的不足之处，因此前者采用较多。,检漏的范围,1、过滤器的滤材。 2、过滤器的滤材与其框架内部的连接。 3、过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间。 4、支撑框架和墙壁或顶棚之间。,检漏的范围,PAO法检漏仪器,1、尘源：PAO溶剂。 2、气溶胶发生器：即产生烟雾的装置。 3、气溶胶光度计：即测定和显示气溶胶浓度的仪器。,PAO法检漏仪器,下游浓度测试气溶胶光度计,PAO法原理,在被检测高效过滤器上风侧发生PAO
8、气溶胶作为尘源，在下风侧用光度计进行采样，含尘气体经过光度计产生的散射光由光电效应和线性放大转换为电量，并由微安表快速显示。采集到的空气样品通过光度计的扩散室，由于粒子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强度，光度计,PAO法原理,便可测得气溶胶的相对浓度。由此而知，PAO试验实际测得的是高效过滤器的穿透率，而高效过滤器其效率与穿透率存在以下的关系：K=(1）100%式中 K高效过滤器穿透率，；高效过滤器效率，。,压缩空气,高效过滤器,1,PAO检漏方法示意图,PAO,PAO发生器,采样头,2,检漏仪,上游浓度气溶胶光度计,检漏仪,下游浓度气溶胶光度计,高效过滤器检漏判断标准,标准名：洁净厂房
9、设计规范标准号：GB500732001评定标准，由受检过滤器下风侧测得的泄漏浓度换算成穿透率，对于高效过滤器，不应大于过滤器出厂合格穿透率的2倍，对于D级高效过滤器不应大于出厂合格穿透率的3倍。,高效过滤器检漏的必要性,1、很多厂家采用粒子计数器扫描法，来判断洁净区空气净化系统的设计和安装是否符合要求，这样的验证实际上从逻辑上是不足的。举例：1）XXX制药厂新建的冻干粉针车间，在净化检测合格后，模拟生产发现不溶性微粒超标。用PAO法进行高效过滤器检漏后发,高效过滤器检漏的必要性,现：百级区内共有高效过滤器30个，结果20个不合格，更换1个。2）万级区域到目前为止没有一个厂家用PAO法检漏是一次
10、性合格的。3）隧道烘箱中的高效过滤器也是很少有一次通过的。2）、实际生产中，往往会遇到比检测时更复,高效过滤器检漏的必要性,杂、更恶劣情况：1）检测时为静态的，生产时动态的。二者之间产生的微粒不是同数量级的，对过滤器能力要求也是不一样的。2）检测时高效过滤器为新安装的，基本上破、漏在相对较理想范围内；生产一定阶段后，因各种原因局部可能产生一定程度破、漏、堵现象。,高效过滤器检漏的必要性,3）检测尤其首次检测时，一般选择背景环境相对理想，空气净化机组又提前开机12小时；生产时就可能遭遇不同恶劣天气，最多提前30分钟开机。不难看出验证及监测时得到数据比平时实际生产，更加理想化，更加符合要求。所以，
11、针对无菌制剂产品特点和,高效过滤器检漏的必要性,要求，国际 提出百级下百级保护，国内推行无菌万级与非无菌万级保障。二者目的均是保证产品无菌和不溶微粒的可控性，但前提是可靠的硬件保证符合要求的空气净化系统是其中之一。因此，无菌制剂空气净化系统验证应比其它剂型更完善、更合理，不能还只停留在粒子数和微生物数检测合格上。,高效过滤器漏点原因分析,1、安装人员的责任心不强，造成安装不当。 2、高效本身漏，缺陷出厂。a)检验不严b)滤材质量不佳 c)运输不当 d)滤材与边框连接不严密。3、静压箱质量原因：1）常规静压箱,高效过滤器漏点原因分析,特点：（1）材质选用1.0镀锌板，材质太薄和高效过滤器连接时不
12、易受力，容易变形。（2）静压箱压边框折边后通过焊接与静压箱体连接，因焊接易造成边框扭曲及不平整故容易产生漏点。（3）高效过滤器和静压箱连接时需配4个压片，,高效过滤器漏点原因分析,分别将高效过滤器4个边角和静压箱压住，压片对过滤器的压力不均匀，故连接不密封。,边框,静压箱体,密封层,高效过滤器,丝杆,压片,压片示意图,高效过滤器漏点原因分析,2）新型静压箱特点：（1）材质为1.5热镀锌板，由于材质比常规静压箱厚，故和高效过滤器连接时受力后不会变型。（2）静压箱及压边由冲床一次性冲压成型无焊接点，密封性能好。,（3）由于静压箱配置了压环，使高效过滤器连接时四面受力由压环压住，故受力均匀，连接时较好密封。 （4）静压箱压边进行结构改造，增加了支撑力度，故和高效过滤器连接时，可以受力不变形。,高效过滤器漏点原因分析,静压箱体,高效过滤器,压环,密封层,高效过滤器检漏周期,1、新安装的高效过滤器。 2、更换后的高效过滤器。 3、正常使用条件下一年至少一次。,
