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1、卡介苗的不良反应和实施差错事故 安徽省结核病防治研究所 赵呈祥 2009.10.24,BCGBCG的AEFI卡介苗接种差错事故及处理,BCG,卡介苗（BCG）是一种牛型结核分支杆菌减毒活疫（菌）苗。1908年-1921年法国科学家Calmette和Guerin将一株牛型结核菌在实验室进行连续移植、培养和传代，获得成功。于是将用这株减去毒力又能在人体产生对结核菌特异性免疫力的活结核杆菌制成的菌苗，命名为“卡介苗（BCG)”。-1921年BCG首次用于人体免疫接种，以后逐步在各国推广使用，1977年纳入WHO-EPI实施。迄今全球约有近40亿人接种过BCG。卡介苗的原始菌种一直保存在法国巴斯德研究
2、所，世界各国用以制造BCG的菌种都是直接或间接移植的。,生产工艺-用卡介菌经培养后收集菌体，加入稳定剂冻干制成。 剂型-分液体和冻干BCG两种剂型。目前仅保留生产和使用冻干皮内注射BCG，其规格为0.5mg/ml。-活菌数：冻干皮内BCG出厂活菌数应不少于100万mg免疫效果-接种BCG能预防儿童期结核性脑膜炎和粟粒性结核病-不能预防原发性结核杆菌感染和传染性肺结核。“对结核病流行病学的影响甚小，对降低整个社会总的结核感染危险方面作用不大”（国际防痨与WHO）。-WHO证实，预防结核性脑膜炎和播散性结核病的平均有效率为86%。-新生儿接种后保护作用的持续时间在1020年后逐渐下降到无显著保护水
3、平,BCG接种-免疫程序：儿童在出生时接种1剂，上臂外侧三角肌下缘附着处皮内注射，接种剂量为0.1ml-补种原则：未接种BCG的3月龄以下儿童可直接接种BCG；3月龄3岁儿童需做PPD试验，阴性者可予以补种；4岁儿童不予补种-儿童免疫成功后，不需再进行复种。我国已于1997年停止复种 禁忌：-患结核病、急性传染病、肾炎、心脏病、湿疹或其他皮肤病、免疫缺陷症者-其他：对体温37.5度、早产儿及难产儿、顽固性呕吐及显著消化不良、具有明显临床症状的分娩创伤 等，为慎重起见，应根据具体情况，可暂缓接种或不予接种 储运与效期-28避光条件下保存和运输-有效期1年,HIV婴儿接种BCG问题 WHO曾建议在
4、TB高负担国家，感染HIV，但没有症状的儿童，生后尽早接种一剂BCG 但近期证据显示，在出生时接种BCG疫苗，对于已感染HIV的儿童，无论是否出现症状，都有增加发生播散型BCG疾病的危险。 在这些儿童中，接种BCG的风险大于预防获得潜在严重结核病的效益。 确定周岁内婴儿HIV感染状态，要依赖于病毒检测（费用高） 由于婴儿HIV抗体检测会受胎传抗体影响 因此早期难以确定HIV感染状态，影响BCG接种及时性,我国HIV高危儿童BCG接种建议 HIV未筛查或筛查阴性母亲 新生儿按正常免疫程序接种BCG HIV阳性母亲 出生后暂缓接种BCG 待婴儿HIV感染状况明确后决定是否接种 婴儿感染HIV，无论
5、是否出现症状，不接种BCG 婴儿未感染HIV，接种BCG,BCG的AEFI 疫苗接种不良反应（ Adverse Events FollowingImmunization AEFI)是指受种者在接种疫苗后，在机体产生有益的免疫反应的同时或之后发生的、与免疫接种有关的对机体有损害的反应，也称为疫苗接种副反应。疫苗接种不良反应包括一般反应和异常反应疑似预防接种异常反应 是指在预防接种过程中或接种后发生的可能造成受种者机体组织器官、功能损害，且怀疑与预防接种有关的反应 -预防接种工作规范,分类:,一般反应发生率,资料来源：WHO/AEF监测指南，1999,异常反应发生率,资料来源：WHO/AEF监测指
6、南，1999,一般反应BCC是减毒活菌苗，接种后，可出现由卡介菌生物学活性引起的相应反应，如局部红肿、化脓或溃疡、淋巴结肿大等。 临床表现-接种BCG后通常约90%以上受种者于周左右出现局部红肿、丘疹状浸润硬块，平均直径10mm左右，其后逐渐软化成白色脓疱可自行破溃直径35mm，812周后大部分愈合结痂，痂脱落后可在局部形成一稍凹陷的疤痕（即卡疤）。整个过程持续23个月。-此外，极少数（3%）受种者可在接种后4-12周同时出现侧腋下淋巴结轻微肿大，直径10mm，4-8周后消退。 治疗 -一般不需处理。但要注意局部清洁，防止继发感染。-注意：BCG局部红肿不能热敷。,异常反应（一）,BCG淋巴结
7、炎（1）接种BCG后约2-6个月，接种部位同侧或腋下出现一个或数个淋巴结肿大超过1cm，或发生较大溃疡，经调查证实由接种BCG引起，可明确诊断。发生原因 主要与菌苗活力、均匀度以及注射剂量、深度、儿童年龄、个体差异等因素有关-生产疫苗的菌株活力，活菌数与淋巴结肿大发生率有关。活力太强，活菌数过高，则局部强反应和淋巴结肿大或溃疡发生率也高-均匀度：在生产BCG过程中，如果菌团研磨不均匀，含菌数多少不一，均匀度较差，接种后的局部反应、淋巴结肿大或化脓比例也随之增多-BCG接种后的局部反应、化脓性淋巴结炎或溃疡发生率，与注射剂量、深度密切相关。大量观察证实，注射剂量增加1倍，局部强反应发生率亦增加1
8、倍，上述反应存在着剂量依赖关系；此外，疫苗稀释后静置时菌体下沉，使用时或吸入注射器后未充分摇匀，或有摇不散的颗粒注入体内，均会出现加重反应-个体因素：结素阳性者、体弱儿童接种可加重反应；儿童年龄：年龄愈小，化脓性淋巴结炎发生率愈高,BCG淋巴结炎（2）,临床表现（1）BCG接种后2-6个月同侧局部淋巴结肿大超过1cm或发生脓疡破溃，淋巴结可一个或数个肿大。可表现为干酪型、脓肿型和窦道型干酪型为单纯淋巴结肿大,直径10脓肿型为肿大淋巴结内含有脓液，有波动感窦道型为淋巴结破溃形成瘘道，愈合时间长（2）分泌物涂片检查可发现抗酸杆菌，培养阳性，菌型鉴定为卡介苗株，淋巴结组织病理检查为结核病变。,BCG
9、淋巴结炎（3） 治疗 1）若局部淋巴结继续增大，可口服异烟肼或加用利福平，局部用异烟肼粉末或加用利福平涂敷，最好采用油纱布，起初每天换药1次，好转后改为23天换药1次。大龄儿童可以采用链霉素局部封闭。 （2）脓疡有破溃趋势，应及早切开，用20%对氨基水杨酸油膏纱条或利福平纱条引流。若脓疡自发破溃，用20%对氨基水杨酸软膏或利福平粉剂涂敷。,案例1：,-患儿男性，3个月龄。出生后不久于左上臂三角肌附着处皮内注射BCG0.1ml-接种后2个月，其母发现患儿左颈部有2个蚕豆大小的淋巴结，表皮正常，无压痛-先后经青霉素、链霉素等治疗2个月效果不明显。颈部1淋巴结肿大显著（约2*2cm），压之有波动感-
10、行切开引流术，排出物为豆腐渣样，虽经按时换药2周，切口不愈-后经市卫生防疫站采用凡士林纱条蘸利福平粉剂作引流，效果明显，2周后收口痊愈。 案例2：-患儿女性，1个月龄。接种后20余日，出现腋下淋巴结肿大，红肿范围为3.0*2.5cm，质地硬，无全身反应，体温与接种部位正常-口服异烟肼0.1g，每日1次，同时嘱局部热敷，7d复查，硬结略有缩小，红肿为2.5*1.8cm，嘱继续口服异烟肼及局部热敷- 20d后再次复查，硬结已缩小至1.5*1.0cm，但局部已开始溃破。局部采用利福平0.1g外敷，隔日1次，连敷3次停敷，嘱口服异烟肼0.1g，每日1次，连服1个月，服药期间局部涂擦甲紫一利福平药水，每
11、日4-6次，连续7d。1个月后复查，患儿溃破处愈合良好，腋下淋巴结脓肿消失。,异常反应(二） BCG骨髓炎（1）,BCG所致骨髓炎在本世纪50年代北欧国家开始有文献报告。其发生率在世界范围每百万接种人次为0.18，欧洲为0.55，芬兰为32.5，瑞典为44.3。发生原因BCG骨髓炎发生原因尚不明确，可能与儿童健康状况、疫苗毒力、接种部位和深度或注入血管有关。卡介菌经淋巴血行循环，侵入骨膜或骨髓内致病。,BCG骨髓炎（2） 临床特点：-发生部位：以四肢长骨尤以股、胫骨的骺骨及股骨颈为多见，可单发也可多发-病灶局限，潜伏期124月，也有长达数年-体征：即刻的症状为触痛，骨性肿胀，体温、血沉略上升。
12、患肢关节活动不受限或轻度受损，有些病例起病时就形成脓肿组织病理学检查，可见结核性改变，细菌学方面，8%的病例通过豚鼠能测到低毒抗酸杆菌，涂片常为阴性，而培养常可阳性，通过动物接种或生化反应可证实此菌为卡介菌X线检查：病变呈骨髓炎或骨肉瘤改变本病呈慢性良性过程，全身情况一般尚好，诊断较困难,治疗：采用异烟肼和利福平治疗 ：疗程至少6个月因为卡介苗菌株对吡嗪酰胺存在天然耐药性，故联用时不加吡嗪酰胺外科加常规化疗： 有人主张，以外科加常规化疗效果较好，治愈后生长发育及骨关节功能一般不受影响，预后良好。国外学者大多推荐外科治疗，理由是可以缩短疗程，术中能取组织进行病理及细菌学检查便于确诊。,BCG骨髓
13、炎（3）,异常反应(三） 全身播散性BCG感染（1）,全身性BCG感染是一种严重的并发症，1951年Bespierres报告第一例BCG接种后引起全身播散死亡病例。据国际防痨联合会报告，全世界19481973年接种BCG13.85亿人，因BCG感染致死病例约30例，发生率0.022/10万。发生原因与免疫功能不全有关。原发性或继发性免疫缺陷者，对病原性很弱的微生物缺乏抵抗力，常引起严重或持续感染，甚而致死。如先天性胸腺发育不良或无胸腺，后天的免疫功能遭破坏，如白血病、艾滋病等，接种后常会引起致死性的BCG全身感染。,全身播散性BCG感染（2）,临床表现：-BCG接种后出现局部淋巴结肿大破溃、愈
14、合慢。可同时合并全身淋巴结核、肺结核和或脑膜炎等其它部位结核一般表现为长期发热、体重下降或不增、易合并机会性感染诊断依赖于体液标本有结核杆菌生长，组织活检可查到结核杆菌和结核病变，菌型鉴定为BCG株处理原则 联合抗结核治疗，一经发现，转上级有关医疗单位诊,案例：,一例9个月婴儿因先天性低丙种球蛋白血症而并发卡介苗广泛播散。患儿生后4天接种卡介苗，接种后6周及6个月左右，分别在接种部位及腋下发生破溃，经久不愈。X胸片双侧肺弥漫性粟粒型阴影，白细胞9000/mm3,淋巴细胞17%、血清总蛋白5.3%，球蛋白略高于一半，纸上电泳a2球蛋白升高， r球蛋白很低（仅0.2%）。腋下痿管发现大量抗酸杆菌，
15、结素试验阳性，经治疗无效死亡。尸检证实全身性卡介苗病变，培养出豚鼠无毒性抗酸杆菌，肺部有典型卡氏肺囊虫性肺炎，并发现典型病原体。其父血清丙种球蛋白为1.38%,其母为1.4%。,案例： 免疫缺陷致全身播散性BCG,患儿女性，5个月龄，是月顺产（第2胎），患儿出生后按常规接种BCG。接种后第1 d发生面部有细小红疹，渐及全身，诊断为“湿疹”，用药无效。以后，分别于1个月时，后枕部患“疖肿”，发展为“蜂窝组织炎”；于3个月时左腋下淋巴结肿大,左臂BCC接种处长期不愈，人院前l0 d右足背红肿，同时有面色进行性苍黄、发热、咳嗽、纳差及呕吐，诊断为溶血性贫血住院。检查及住院经过：体温396，神志清，中
16、至重度贫血，重病容。左上臂红肿，接种处有溃破。左腋下和左颈部淋巴结肿大，皮肤有切开引流口。肝肋下5 cm，脾肋下3 cm，质地中等，均无触痛。红细胞及血红蛋白偏低，白细胞总数及中性粒细胞升高，血液及脑脊液均有绿脓菌生长。住院后体温继续升高，曾达405，用退热药后下降。继而发生神经症状，两眼凝视、颈有抵抗、频繁抽搐、呼吸急促。左右硬脑膜下穿刺，各积液2 ml，白细胞（0727）109/L，多核细胞0。，单核细胞080，蛋白定性。经抢救无效，死于入院后27 h。临床诊断：化脓性脑膜炎（？），结核性脑膜炎（？）。,病理报告 全身播散性BCG病变，肝小叶及门脉区镜下见有散在性肉芽肿病变，大脑各部、颅底及小脑软膜表面见弥漫覆盖一层灰黄色脓性渗出物，镜下见蛛网膜下腔充血及大量炎性渗出，以中性粒细胞及单核细胞浸润为主。肝、脾、淋巴结等脏器均见淋巴细胞消失或显著减少，无浆细胞，有单核细胞和上皮样细胞增生。 取肝脏、脾脏、淋巴结、大脑各部、颅底部及小脑等上述器官，以及左上臂溃疡切片，作抗酸染色，皆见有结核分枝杆菌，其形态特征完全符合卡介菌。 胸腺仅2 g，全身淋巴组织发育不良，无浆细胞可见。病理诊断为全身播散性卡介菌病，伴急性渗出性脑膜炎；先天性胸腺及淋巴组织发育不良；铜绿假单胞菌败血症。患儿死于卡介苗脑膜炎。,
