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1、质量监控员培训（二）,清洁卫生培训,GMP核心：药品的质量是生产、设计出来的，而不是检验出来的,GMP实质：防止污染、交叉污染，防止混淆，降低人为差错,卫生的几个概念 1.1 WHO对“卫生”的定义是：身体、精神与社会处于完全良好状态。GMP对卫生的定义是：指与药品生产相关的空气、水源、地面、人员、生产车间、设备、空气净化系统及生产用原辅料等符合一定要求。 1.2生产卫生：是指生产过程中所采取的各种防止微生物污染的措施。 1.3污染：作为处理对象的物体或物质，由于粘附，混入或产生某种物质，其性能和机能能产生了不良影响的过程或使其处于不良影响的状态。 1.4交叉污染：在生产中，一种原料、中间产品
2、或成品被另一种原料或产品污染。 1.5消毒：用物理或化学方法抑制物体上的病原微生物生长。 1.6灭菌：用物理或化学方法杀灭物体上的病原微生物。 药品生产质量关规范的基本精神是：防止污染和交叉污染；两个基本点是：卫生、文件。加强卫生管理是防止污染和交叉污染重要措施。因此必须建立健全卫生管理系统。 GMP对卫生的总体要求是：药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。 环境卫生、人员卫生 生产工艺卫生、设备卫生,药品生产环境是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质等。 人员卫生药品生产过程中始终有人的操作活动，所以说人是药品生产过程中
3、最大的污染源之一。 生产工艺卫生包括原辅料、设备、容器工具、生产介质、工艺技术及工艺流程等卫生。 生产原辅料过程中使用的材料、容器、溶剂等的卫生可能影响到原辅料的质量，而原辅料的质量直接影响药品质量。因此对于原辅料的卫生问题，应从原辅料订购开始引起重视，加强对供应商的审计和考察。原辅料进厂后的检验、使用全过程均要严格按照规范规定的卫生要求进行处理 药品生产介质主要包括：水、压缩空气、蒸汽、惰性填充气体等。 药品生产过程中使用的介质较多，大部分介质都有一个产生、输送和使用的过程，在每个过程都隐藏着介质本身受到污染的机会。介质本身的卫生和质量不稳定，也就造成药品质量上的波动 一些工艺技术参数（如温
4、度、时间、酸碱度等）和工艺流程（如过滤）也可能造成产品的污染。 适宜的温度正是微生物繁殖的条件，如新鲜的蒸馏水自然冷却到室温，就有可能被微生物污染。 时间的影响：如大输液灌装结束到灭菌，存放时间不得超过2小时，否则可能回滋生细菌。,不同洁净级别环境要求,30万级、10万级对环境卫生的要求除符合一般生产区对环境卫生要求外，还必须严格执行洁净区管理制度 区域内的环境控制应符合温度和湿度、压差、送风量、新鲜空气量、微生物限度等要求 质控部门要指定专人定期检查本区工艺卫生及洁净度，并有记录 1万级、100级对环境卫生的要求 除符合一般生产区和30万级、10万级对环境的卫生要求外，还必须严格执行本洁净区
5、管理制度。 区域内的环境控制应符合温度和湿度、压差、送风量、新鲜空气量等要求。 菌落测试每班一次。 1万级、100万级对环境卫生的要求 更换品种时，必须将顶棚、地面、地板用消毒剂擦拭干净。接触药物的容器、器件洗涤干净后灭菌。工具、台板用无菌水冲洗后，再用消毒剂擦拭。 洁净室不得安排三班生产，每天须有足够时间用于消毒。更换品种时必须至少有6 h的间歇。 不同生产区域对不同微粒和微生物的限度要求是不同的，一方面是通过洁净区的设计和净化设施来控制，另一方面是通过要求清洁的程度和清洁的频率来控制（清洁的程度和清洁的频率还受许多因素的影响，如原料、中间体对洁净区的污染程度、设备情况、成品、生产工艺的净化
6、要求）,清场的目的： 为防止药品混淆、差错事故的发生，防止药品之间的交叉污染。鉴于此目的，清场的时间安排在生产操作之后进行。规范第七十三条规定：每批产品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。 清场是指对整个操作间。 我公司执行：清场管理程序 清场对象：物料、文件、设备及管道、公用器具及设施等。 清场分为两种形式：清理和清洁。,清理的定义收集物料和相关文件，将与下批次无关的物料和文件清出操作间，并清除设备及管道、公用器具及设施上的残留物料至肉眼观察无前次生产物料
7、。 清理的频次： 同品种同规格连续生产换批号时 清洁的定义在清理的基础上，按相关清洁SOP对具体设备及管道、公用器具及设施进行清洗和消毒，且清洁的结果须达到相应清洁验证标准的要求。我公司几种剂型清洁频次：,清洁培训,口服固体制剂生产线为下列几种情况： 同品种同规格连续生产一周后 同品种换规格时 换品种时 特殊情况需要清洁时 清洁超过规定有效期时,口服液体制剂生产线为下列几种情况： 特殊情况需要清洁时 同品种同规格每生产一批时 换品种换规格生产时 清洁超过规定的有效期时。,小容量注射剂生产线为下列几种情况： 同品种同规格每生产一批后 同品种换规格时 换品种时 特殊情况需要清洁时 清洁超过规定有效
8、期时,前处理及提取生产线为下列几种情况： 同品种连续生产一周后 换品种时 特殊情况需要清洁时 清洁超过规定有效期时 清洁的程序要求：先物后地先内后外先上后下先拆后洗先零后整,清洁地点 ：就地（主机）、容器清洗室（可拆卸部件）工 具 ：抹布、丝光毛巾、水桶、毛刷（不掉毛）清洁剂 ：餐具用洗涤剂（只在饮用水清洁不净时使用。使用后，用饮用水将洗涤剂清洗干净。）、 铬酸洗液、1%NaOH 消毒剂 ：75%乙醇溶液、紫外灯 清洁用水 ：饮用水、纯化水 、注射用水 清洁方法 ：根据不同的容器、设备采取相应的方法 清洁用工具的清洗、干燥及存放 ：,1、将清洁用具转入洁净区洁具间，用清洁剂溶液清 洗干净后，用
9、饮用水漂洗干净（擦拭与药品直接接触 部位的洁具，要在容器清洗室清洗）。 2、清洁后的洁具，存放于洁净区洁具间洁具架上， 定置摆放，自然晾干（擦拭与药品直接接触部位的洁 具清洁后，应存放于洁净容器存放室固定位置）。 效果评价 ：目测：设备内外洁净无不洁痕迹，用洁净的白绸布 擦拭，无不洁痕迹。设备内外洁净，水针需见本色（必 要时可检测最后一次清洗水pH值，应为57）。,清洁效期 1、小容量注射剂清场的有效期为24小时 2、口服液体制剂清场的有效期为48小时 3、非无菌固体制剂清场的有效期为72小时 4、超过有效期限再使用时应按相应的具体的清洁 SOP执行,洁净区地漏清洁频次 ：同品种每周生产结束后
10、；换品种；同品种换规格及特殊情况必须清洁时。一般生产区地漏地漏清洁频次 ：每周一次。 消 毒 剂： 0.2%新洁尔灭溶液、2%煤酚皂溶液 更换频次：1、两种消毒剂依次交换使用，防止产生耐药菌株。2、每周将清洁用具（洁净区）清洁后，用消毒剂消毒一次。,生产区个人卫生管理： 1、“四勤” 勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣、勤洗澡。 2、不允许化妆，涂有粉质的护肤品，不允许戴饰物、手表、不得裸手直接接触药品。（在检查时要特别注意） 3、在工作期间，每年至少体检一次，体检合格后方可继续留在本岗位工作。 4、因病离岗人员在经治疗恢复健康后，要持指定医院医生开具的健康合格证明，方可重新上岗。 5、每日上岗前，
11、按要求穿戴好清洁、完好的工作服 6、离开生产区时，必须脱掉工作服、工作鞋及帽。 7、进入洁净区更衣程序 1、进入一般生产区，在一般生产区更衣室更换一般生产区工作鞋、工作服，不得佩戴各种饰物。 2、进入洁净区 2.1 进入万级洁净区缓冲室，脱下一般生产区工作鞋，换上洁净区缓冲鞋后，进入洁净区一更衣室，脱一般生产区工作服，洗手。进入洁净区二更衣室时，脱洁净区缓冲鞋，穿洁净区工作鞋，更洁净工作服 2.2 进入10万级及30万级洁净区一更衣室，脱一般生产区工作服、工作鞋，穿洁净区工作鞋，洗手，更洁净工作服,万级洁净区工艺卫生要求：万级洁净区除达到十万级洁净区的一般要求外还需注意：万级洁净区生产工序应定
12、期对墙面（含回风口）、天花板（含灯具、进风口）、门窗、地面（含地漏）、公用设施及器具等进行清洁消毒处理。 工作服的管理：1、凡进入生产区的工作服必须进行编号（参观工作服除外），专人专用，专人清洗和发放。2、各生产区所有操作人员的工作服（包括参观工作服）都由专人负责在本区域清洗，洗衣间的洁净度等级须与生产区的洁净度相同，禁止将洁净区内工作服带出洁净区外洗涤3、各生产区的工作服应有相应清洁SOP。其内容包括：清洁频次（万级区每天清洗一次；30万级区和10万级区每3天清洗一次；一般生产区每周一次；粉碎、过筛等产尘量大的岗位每天清洗一次，口罩如重复使用须每班清洗灭菌一次），清洁地点、清洁剂、清洁用工具
13、、清洁效期及备注、清洁用水、清洁方法及干燥、清洁效果评价等。 4、洁净区的工作服洗涤烘干后用干净的与本区域工作服材质相同的布袋封好，按工作服编号放于相应的更衣柜和鞋柜中备用。 5、 不同洁净区域所用的工作服以不同颜色区分。 备注：质量管理室现场质量监控员负责对本区域工作服清洁SOP执行情况的监督。,特殊清洁定义由于各种不可预测的异常情况造成污染或怀疑造成污染而必须立即实施清洁，如突发管道泄露，混药事故，发现操作工患有传染病及环境卫生控制不合格等。 4 程 序 1 、 由需要实施清洁的部门或工序有关人员提出实施特殊清洁申请，填写特殊清洁申请单，内容包括：清洁申请部门；申请人；申请日期；实施清洁的
14、地点及部位；实施清洁的原因，要特别注明可能造成污染的物质；实施清洁的目的；建议的清洁方法；清洁时间（如需紧急或立即进行要特别注明）；批准人（质量保证部部长或授权人）；批准日期；清洁完成日期；清洁实施人。 2 2、特殊清洁申请单填写后，经车间主任审核签字质量保证部部长（或授权主管人员）批准方可实施。 3、 特殊清洁实施过程中，车间技术主任及有关管理人员要在现场指导、监督，确保清洁过程彻底，无误。4、特殊清洁实施后，通知质量监控员进行检查，必要时取样检验。 检查或检验合格后， 质量保证部门签字后，方可准备进行生产，否则不得生产。5、实施清洁过程中要认真。详细填写清洁记录，并将特殊清洁申请单及有关的
15、“清洁方法”附于记录后。特殊清洁记录要附于清洁后生产的首批产品的批记录中以备查。 备注：现场质量监控员负责监督检查本程序的执行情况。,车间清洗（清洁）器具使用、存放管理 1、所有清洁、清洗器具应存放在规定的位置，严禁乱放、乱用，有明显的标识。 2、洁净区使用的抹布、丝光毛巾匀为不脱落纤维制品，擦试直接接触药品部位的丝光毛巾应用与其相应的洁净工作服材质材料做成的布袋套上，与药物直接接触部位所使用的洁具要与其它洁具严格区分。 3、一般生产区的清洁器具应整齐存放于一般生产区洁具间指定位置，自然晾干；笤帚、拖布统一挂置在洁具架上，抹布、毛刷在清洁后统一晾置在洁具间洁具架的挂钩上，并放置整齐；一般生产区
16、所用的框具、盆具、桶具等器具使用清洁后分类整齐叠放在洁具间指定位置的洁具架上。 4、 洁净区的清洁器具应分类整齐存放于洁净区的相应洁具间，并分岗位存放，清洁直接接触药品部位的清洁工具应在容器清洁室进行清洗且存放于洁净容器存放室内的固定位置。备注：现场质量监控员负责监督检查本程序的执行情况。,初效、中效过滤器清洁及高效过滤器更换 清洁实施的频次：初、中效过滤器过滤阻力值为初阻力值2倍时需清洗；特殊情况需要清洁时。 清洁地点：一般生产区清洗间 清洁用工具：水池、桶、盆、水管 清 洁 剂：餐具用洗涤剂效果评价：滤袋见本色，过滤阻力值降低。 高效过滤器的更换更换周期1、高效过滤器发生破损泄漏时 应按洁净室监测管理程序定期检测洁净室的悬浮粒子，发现悬浮粒子数超标时，应边检查，边用环氧树脂硅胶堵漏，或紧固螺栓，直至无泄漏现象出现。若经检查，堵漏仍不能保证无泄漏发生，应对过滤器进行更换。 4.2.1. 2、 高效过滤器风速降至0.32米/秒以下时。3、高效过滤器更换后，用尘埃粒子计数器对高效过滤器和安装连接处进行检漏。在扫描巡检的同时，紧固螺栓或用环氧树脂硅胶堵漏。 4、 4、高效过滤器的检测、更换应及时记录。 5 5、高效过滤器更换后，应进行洁净度测试。,
