伊立替康治疗宫颈癌课件

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1、伊立替康治疗宫颈癌的临床研究进展,药理学研究 临床研究治疗晚期、复发宫颈癌新辅助化疗同步放化疗既往放疗对疗效的影响 既往化疗对疗效的影响 毒副作用及处理,简 介,伊立替康(irinotecan，CPT-11)是喜树碱类衍生物，属拓扑异构酶（Topo I）抑制剂。 最早由日本研制开发； 1987年开始I期临床实验； 1998年获得美国FDA批准，用于标准化疗方案治疗失败后转移性结直肠癌的一线治疗。 1999年开始用于宫颈癌的治疗。现已有一系列临床试验显示CPT-11是治疗宫颈癌的有效药物。,药理学研究,作用机理： 伊立替康(irinotecan，CPT-11)是喜树碱类衍生物，属于第一个特异性拓

2、扑异构酶（Topo I）抑制剂。 喜树碱是1960年Wall等从洪桐科植物喜树的茎皮中提取得到的，但由于其水溶性较差，引起了难以预测的严重毒性。许多研究者对喜树碱的结构进行改造和修饰，CPT -11 ( 7-乙基-10-4-(1-哌啶基)-1-哌啶基羧氧基喜树碱）就是其中的一个药物。,药理学研究,作用机理： 它在体内经羧酸酯酶的催化作用，脱去C10位基团，代谢成活性产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，后者抗癌活性为前者的100l 000倍。 两者均可与Topo I-DNA的复合物结合，使复合物稳定化，导致单链断裂的DNA不能再度连接，从而阻碍DNA的复制和RNA的合成，最终造成肿瘤细

3、胞死亡。,药理学研究,药物代谢： CPT-11在体内代谢过程表现为二室或三室模型，且在33-180mg/m2剂量范围内药物动力学曲线是非剂量依赖性的，表明具有线性药代动力学特征。 CPT-11的浓度在输注结束时（0.5 1.5小时）达到峰值。部分研究表明在输注结束后，还可检测到CPT-11反弹浓度，提示药物存在肝肠循环。终末半衰期为9.314.2小时。,药理学研究,药物代谢： CPT-11与其代谢产物在血浆中以内酯和羧化物两种形式存在，但是只有内酯形式发挥抗肿瘤作用。内酯形式CPT-11的清除率为74.3 L/h，稳态分布容积为445L, 表明其抗肿瘤有效成分在体内广泛分布。 CPT-11血浆

4、蛋白结合率为47%，与红细胞结合率为33%，另外还与淋巴细胞，中性粒细胞相结合。 CPT-11经肝脏代谢后从粪便中排泄（63.7%）是药物的主要代谢途径。,临床研究,治疗晚期、复发宫颈癌： 前期研究结果表明：单药CPT-11治疗晚期及复发宫颈癌的剂量有所不同，但有效率均较低，仅为1326%。 所以，有学者将CPT-11与其他药物联合，以提高其治疗宫颈癌的有效率。,1、CPT-11+DDP方案：,Sugiyama 等用CPT-11 60mg/m2，第1、8、15天；顺铂60mg/m2，第1天；4周为1个周期，作为一线方案治疗宫颈癌。 29例患者接受化疗，其中19例初治患者，6例放疗后复发，4例根

5、治性手术后残留或复发。26例可评估疗效，CR2例（7%），PR15例（52%），有效率59%，3例进展（10%）。中位生存时间27.7个月。,1、CPT-11+DDP方案：,Chitapanarux 等用同样方案治疗19例转移或复发宫颈癌，总有效率为66.7%，中位生存时间16.9个月。 但Muggia 等 采用CPT-11 65mg/m2，顺铂25mg/m2，每周1次，连用3周，28天为1周期方案，27例可评估患者，仅5例有效，有效率只有18.5%。,2、CPT-11+奈达铂方案：,Tsuda报道CPT-11联合奈达铂治疗晚期或复发宫颈癌，采用CPT-11 50 mg /m2，奈达铂80mg

6、/m2，第1天，4周为1个周期。 27例可评估的患者，结果CR2例（7%），PR14例（52%），总有效率59%，晚期和复发有效率分别57.1%和60%。,2、CPT-11+奈达铂方案：,Ohwada 等采用CPT-11 50mg/m2，第1、8、15天，奈达铂60mg/m2，第1天，4周为1个周期，治疗初治晚期或复发宫颈癌。 41例可评估的患者：21例晚期，20例复发。结果初治晚期和复发有效率分别为81%和40%，总有效率60%。,2、CPT-11+奈达铂方案：,Hiruma等将Ohwada的试验方案中奈达铂剂量增至80mg/m2。9例可评价，总有效率为55.5%，其中复发患者有效率75%，

7、晚期患者有效率40%。其原因可能系患者例数偏少所致。,3、CPT-11+卡铂方案：,鲁爱枝对22例I b期b期宫颈癌患者采用伊立替康联合卡铂方案治疗。 结果：采取该方案化疗化疗12个疗程后，CR3例，占136 ；PR15例，占68，2 ；稳定4例，占182 ；无疾病进展病例，总有效率为818 。化疗前 b、b期患者共17例不能手术，化疗后12例患者的肿瘤至盆壁无瘤间隙3cm而行根治术，可手术率71,4、CPT-11+MMC方案：,Umesaki 等将CPT-11与丝裂霉素联合，采用CPT-11 100mg/m2，第1、8、15天，丝裂霉素10mg/m2，第1天，4周为1个周期。51例可评估的患

8、者，CR2例，PR24例，总有效率为51%。,5、CPT-11+吉西他滨方案：,Porras等将吉西他滨与CPT-11联合治疗复发宫颈癌。剂量为吉西他滨1000mg/m2，CPT-11 100mg/m2，第1、8天，21天重复一次。 10例可评估的患者，结果：CR2例，PR1例，总有效率33%。,新辅助化疗,Nishio 等采用CPT-11联合顺铂新辅助化疗治疗16例Ib2IIIb期宫颈癌，CPT-11 60mg/m2，第1、8、15天，顺铂 60mg/m2，第1天，4周为1个周期，共23周期。 结果：CR2例（12.5%），PR11例（68.7%），总有效率81.3%，2例稳定，1例进展。,

9、新辅助化疗,王常玉等也采用此方案对41例Ib2IIIb期宫颈癌患者新辅助化疗12个周期。 结果：CR4例（9.8%），PR30例（73.2%），疾病稳定7例，无一例进展；总有效率82.9%。29例IIb期和b期患者，化疗后20例可以行广泛性手术，可手术率为69%。,新辅助化疗,Umesaki等将CPT-11与丝裂霉素联合治疗25例局部晚期患者，采用CPT-11 100mg/m2，第1、8、15天，丝裂霉素10mg/m2，第1天，4周为1个周期。结果有效率为76%，22例在化疗后行广泛性手术切除 。 Kokawa等应用上述方案治疗35例局部晚期患者，结果：CR3例，PR27例，总有效率85.7%

10、。化疗后33例行广泛性手术切除。,同步放化疗,同步放化疗是治疗局部晚期宫颈癌的首选方法。 Fabbro等进行CPT-11联合顺铂用于同步放化疗的期临床试验。方案为盆腔放疗（4550Gy），同时给予顺铂联合CPT-11化疗，每周1次，共6个周期。CPT-11剂量从30mg/m2开始，最高达40mg/m2，顺铂为20mg/m2。 结果：推荐到期临床的剂量是CPT-11 30mg/m2，顺铂20mg/m2。在此试验中，12例可评价患者，CR6例，PR5例。,同步放化疗,Ito等采用盆腔外照射5040cGy（28次），后加34次腔内后装（剂量达到18002400 cGy）方案放疗同时，每周给予CPT-

11、11 20 mg/m2、顺铂30 mg/m2，共5个周期。9例可进行疗效评估，均为期宫颈鳞癌，CR7例，PD2例，有效率77.8% 。,同步放化疗,Suntornpong等采用全盆外照射+腔内后装。放疗同时，每周给予CPT-11 40mg/m2，共5个周期。14例可评估患者， CR4例（28.6%），PR7例（50%），总有效率78.5%。,既往放疗对疗效的影响,在欧洲 有1项研究将CPT-11 350mg/m2，每3周1次作为一线化疗方案。把近3个月未接受放疗的转移或复发宫颈鳞癌病人分为2组。 A组：未接受过放疗或放疗野外有新发病灶； B组：放疗野内有新发病灶。 共51例可进行评价,既往放疗

12、对疗效的影响,结果： A组：34例，其中94%曾接受过放疗，平均每人接受4个周期化疗，总周期数为161个，有效率23.5%，1例CR（CR持续时间33周），7例PR（中位PR时间24周）， B组：17例，其中76%的病人曾只接受盆腔外照射，其余24%病人曾只接受腔内照射。平均每人接受3个周期化疗，总周期数为50个。该组无一例有效。,既往放疗对疗效的影响,Tsuda报道CPT-11联合奈达铂治疗晚期或复发宫颈癌，27例可评估的病人，总有效率59%。放疗野外复发有效率63.6%（14/22），放疗野内复发有效率仅为40%（2/5）,既往放疗对疗效的影响,结果表明：无论单用CPT-11，还是与它药物

13、联合应用，对放疗野内复发的宫颈癌有效率明显低于放疗野外复发或未行放疗的患者。,既往化疗对疗效的影响,Muqqia 等将CPT-11与顺铂联合的实验分为两个阶段，第一阶段有效率达到40%或以上后，进入第二阶段实验。方案采用 CPT-11 65 mg/m2，顺铂25mg/m2，每周1次，连用3周，28天为1周期。 27例可评估患者，10例曾接受顺铂化疗。结果：5例有效（CR2例， PR3例），有效率18.5%。因其有效率未达40%，故不进行下一阶段实验，低有效率考虑可能与其中10例病人（37%）曾接受过包含顺铂的化疗有关。,既往化疗对疗效的影响,Tsuda报道CPT-11联合奈达铂治疗晚期或复发宫

14、颈癌，12例未接受过化疗病人，有效率66.7%；15例曾接受过化疗的病人，有效率只为53.3%，考虑将CPT-11作为二线药物疗效欠佳的原因，可能与其多药耐药有关。,毒副作用及处理,骨髓抑制：中性粒细胞减少GCSF 迟发性腹泻洛哌丁胺、补液维持水电解质平衡 消化道反应：恶心、呕吐止吐剂 胆碱能综合症阿托品 其他：肝功异常、贫血等,毒副作用及处理,主要剂量限制毒性：中性粒细胞减少、迟发性腹泻3-4级毒性发生率分别为50-75%和6-20%曾接受外照射的患者，毒性反应的发生率和严重性比未接受外照射的患者高,总 结,单用CPT-11治疗宫颈癌的疗效是有限的，有效率为1326%； CPT-11联合其它化疗药物（尤其是铂类）可以明显提高其有效率，尤其对局部晚期患者的新辅助化疗，总有效率可达80%左右，与放疗同步对以前未行化疗的晚期或复发宫颈癌患者的疗效也较显著。,总 结,作为二线方案治疗，对曾接受顺铂化疗的患者，无论单用或联合用药，有效率均明显降低。 对于复发患者，如肿瘤复发于放疗野内，其有效率将明显降低。,总 结,既往的文献关于CPT-11 的研究的样本例数均较少，且同种方案疗效有差异，因此，还需要大规模的前瞻性的临床试验。 另外，如何提高化疗耐受性和改善多药耐药，也需要进一步研究。,谢谢聆听！,