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1、- 1 - 饮食影响肠道免疫力译自： Marc Veldhoen and Verena Brucklacher-Waldert 【摘要】胃肠道的功能依赖于单层上皮细胞, 同时这个单层上皮细胞对于营养的吸收是必不可少的。 脆弱的内衬需要多样化的抗原来防止损伤，这是由胃肠道粘膜的相关淋巴组织完成的， 从而构成一个高度组织化的免疫器官。在这次评价中， 我们讨论了最近的一些关于膳食化合物和小肠内的免疫组织和细胞的组织和维护之间的吸引力的联系的研究结果。我们强调所涉及的一些参与分子，特别是在淋巴细胞中的配体活化的核受体。美食家萨瓦兰在19 世纪提出 “告诉我你吃什么，我会告诉你你是什么” 。我们的饮食是
2、引起包括心血管和代谢疾病癌症的疾病的危险因素。证据表明饮食选择对免疫系统疾病的出现时有影响的， 这些疾病包括糖尿病和炎性肠疾病，而且伴有硬化症，退行性疾病，如老年痴呆症， 以及哮喘。 显著上升的慢性炎症性疾病( 如哮喘 ) 的发病率， 似乎遵循着一个工业化的地理格局和生活条件的改善规律，这是潜在的遗传因素。尽管有多个的识别慢性炎性疾病易感基因， 但每个人引起遗传性疾病主导的基因只占一个极小的比例的。相比之下， 饮食习惯一直是流行病学研究这些疾病的危险因素。这些发现可能是一个潜在的进化遗传原因，即我们的基因一直无法适应快速变化的饮食习惯。在我们接触到的殖民化，种类繁多的微生物，特别是在早期的生活
3、变化，都是额外的致病因素。该微生物对宿主健康的影响（这往往涉及饮食来源的代谢物）都超出了评价的范围，但在其他地方进行讨论。流行病学研究，副炎症性疾病具有饮食倾向，尤其是所谓的“西方饮食”。其特点是高含量的加工肉类，糖，脂肪和精制谷物和蔬菜，水果和鱼类。这种饮食的选择在许多个发达国家出现， 并出现在世界其他地方，并且与过去的六十年里急剧增加的慢性炎症性疾病（如糖尿病， 多发性硬化症和哮喘）的发生率有关。 营养和病原体传感系统之间的的分子通路可以在代谢和炎症反应的交点共享，由此提供饮食和疾病之间可能的机械链接。膳食成分和胃肠道间的界面是多方面的，涉及至少肠上皮细胞（IECs） ，微生物和免疫细胞的
4、异质群体。膳食化合物对肠上皮细胞（IEC）的影响功能及对肠道上皮的通透性的研究目前主要集中在黏蛋白， 短链脂肪酸和相关代谢物以及他们的一些G蛋白偶联受体。 此外， 饮食和微生物群之间的相互作用非常复杂，这些都是目前的研究热点。核受体是许多天然和人造的化合物的目标，如激素， 脂类和维生素。 许多这些配体活化的转录因子参与免疫细胞的发育和功能。核活动受体高活性的细胞类型是特定的，尽管它们- 2 - 调节大量基因的表达能力和表达模式。这表明核受体连接细胞的转录机制与（外部） 环境因素，例如饮食的影响。事实上，他们已经发现饮食与免疫之间的交互作用。这次评价的重点是最近发现膳食化合物和淋巴样细胞之间在在
5、免疫系统中交互作用的分子机制，并提供新的见解。1. 肠道粘膜上的淋巴细胞越来越多的数据显示，维生素、植物化学物质和脂肪酸饮食成分直接影响着长期健康。首先是配位体激活的核受体与G蛋白偶联受体的免疫作用方面的的知识增加。其次是新发现免疫细胞群体，如先天淋巴种群细胞（ILC） ，和改善的T 辅助（ Th）细胞亚群，包括调节性T细胞（ Treg） ，滤泡辅助细胞（TFH ）和 TH17细胞（ TFH ） 。复杂的上皮屏障系统如何区分自非自我是其在免疫学方面的挑战。如肠道， 在这些系统上，大量的抗原 （其中包括无害的食物抗原，来自微生物和病原体的抗原，如病原体和毒素）的产生是伴随人的一生的。肠道内的免疫
6、细胞有助于保护和调节肠道壁抗原，从而平衡耐受性和炎症的水平。未能准确区分有害和无害的抗原可能会导致慢性炎症。1.1 T 细胞TH细胞组织保护性反应方面有突出的作用，同时提高了对无害的抗原的耐受性。为了满足这种特殊需求，TH细胞分化为特异性免疫应答作用的功能性谱系。T 细胞系统的分化被认为是主要且完全的，但是在微环境中细胞因子的定义则是不完全的。然而，T细胞谱系之间的严格界限逐渐变得模糊。调节性 T 细胞群（ TReg）主要起源于胸腺，这些细胞被称为天然存在的T 细胞。然而，调节性 T 细胞群，也可以从细胞外围的母体产生，它们被称为诱导T 细胞。这些诱导Treg细胞积聚的诱导物在小肠粘膜表面被发
7、现，并且贯穿整个生命。TH17细胞是 TH细胞中一个富集于黏膜表面的子集。T H 17和诱导 Treg 细胞的产生和维持在肠道内对免疫和免疫耐受性之间的平衡中起重要作用。两个亚群的分化关键取决于转化生长的活性因子（TGF-） 。新生 T 细胞的增加刺激Treg 细胞转录调节因子Foxp3 的表达，进而抑制了T H 17细胞的重要调节剂维甲酸受体相关的孤立受体T （ROR t ） 和 ROR 。 存在额外炎症信号可抑制FOXP3表达，最终导致TH17细胞的发展。 Treg 细胞能抑制在许多促炎症细胞，而TH17细胞增聘免疫细胞类型，包括高促炎症粒，从而增强了炎症反应。不过，有观点认为Treg细胞
8、仅维持免疫耐受性和T H 17细胞的唯一的作用是在炎症中起着简化作用。的确，据报道，Treg细胞可被转化为致病性T 细胞，而T H 17细胞可以获得耐受性特性和中和白细胞介素-17（IL-17 ）从而加速化学诱导结肠炎。- 3 - 1.2 先天淋巴样细胞先天淋巴样细胞 （ ILCs）是最近发现的确定具有重要作用的淋巴细胞的粘膜。尽管它们少量存在， 但它们产生大量的免疫力，是免疫应答的编排和淋巴的产生必不可少的条件。在成年小鼠中的胃肠道中，发现先天淋巴样细胞两个主要的亚类：淋巴组织诱导状（LTI 样）细胞和 ILC22 细胞。在胃肠道中，IL-22 是一种重要的免疫介质，因为它调节的表达的杀微生
9、物的基因，如再生胰岛衍生蛋白3（REG3 ）家族的成员，并在对伤口愈合和组织再生有一定作用。 ILCs 表达特别高水平的核受体ROR t ，ROR 与芳香烃受体（AHR ） 。2. 水果，蔬菜和核受体2.1 维生素和核受体许多植物中存在的化学物质，特别是那些负责他们感官性能的化学物质，有利于我们的健康。 这类化学物质包括胡萝卜中的 胡萝卜素， 红葡萄皮中白藜芦醇在和其他水果，还有绿茶中的抗氧化剂儿茶素。这些化合物有很多是不能由人类产生的，他们主要来源是我们的饮食。如维生素，很早以前就知道它有益于健康，特别是维生素A和维生素 D的代谢产物。然而，其他植物中的化合物很可能也是有益的，但目前尚未被证
10、明是健康必不可少物质。2.1.1 维生素 A 维生素 A是许多生物过程必不可少脂溶性化合物。它是从植物中以类胡萝卜素的形式获得的（例如 胡萝卜素），并和从动物原料视黄醇转换成若干生物活性代谢物，包括视网膜和视黄酸。 胡萝卜素的转换并进入视网膜都需要酶的氧化作用，进入视网膜后可以通过细胞摄取可逆地降解为视黄醇，这种视黄醇又可通过两个步骤被转换成视黄酸程。第一步首先氧化视网膜成员乙醇脱氢酶（ADH ）家族或视黄醇脱氢酶（RDH ）家族。第二步是由视网膜脱氢酶（ RALDH ）的家庭成员控制，也被称为醛脱氢酶（ALDH ）家族，最后导致全反式 - 视黄酸和 9- 顺- 视黄酸。视黄酸是小分子，具有亲
11、脂性，可迅速扩散，由上皮分子细胞和肠树突细胞 （DC ） 产生。它们在通过调节性T 细胞的诱导对食物抗原的免疫耐受性起至关重要的作用。虽然有许多形式的ADH和 RALDH ，但肠道内的DCs根据在肠道中的位置（即，淋巴集结树突状表达 RALDH1 和肠系膜淋巴结DC表达 RALDH2 ）表达一些同种型（即ADH1和 ADH4 ） 。维生素 A的代谢产物直接影响到视黄酸受体(rar)和类 X受体 (rxr)的转录。维甲酸受体家族包括三个亚型，每个受体的基因更通过替代基因表达和拼接产生亚型，。全反式视黄酸被结合到异源化的RXRs RAR ，并且这些络合物随后会结合到特定的DNA序列上。全反式视黄酸
12、可异构化为9-顺- 视黄酸，这是生理配体RXR的同型二聚体。维甲酸受体很少形成二聚体， 而 RXRs可以形成二聚体或搭配其他脂质传感核受体，如维生素D受体（VDR ）过氧化- 4 - 物酶体增殖物激活受体（PPARs的） ，肝 X受体（ LXRs） ，孕烷 X受体（ PXR ）和法尼醇X受体（ FXR ） 。如维生素A，维生素D 可以从我们的饮食中获得。另外，维生素D3 可以从衍生前体维生素 D3获得，这是暴露在紫外线B的辐射下的皮肤通过光化学合成的促维生素3D （也称为7-脱氢胆固醇） 产生的异构化。 具有生理活性维生素D3的代谢产物1,25- 二羟维生素D3（1,25（OH ）2D3;也称
13、为骨化三醇）可在肝脏、肾脏或将细胞免疫系统产生。维生素D3主要在肝脏和肾脏代谢生成具有生物活性的1,25（OH ）2D3。虽然该代谢过程需要的酶1,25（OH ）2D3在巨噬细胞和的DCs 生成，目前还不清楚他们是否足以产生生理的数量。 1,25 （OH ）2D3结合到 VDR ，例如 RAR ，与 RXR形成异源二聚体才能激活。重要的是，维生素A和维生素D摄入的原发部位是粘膜，特别是胃肠道粘膜，这些维生素和许多存在于粘膜的核受体（如RORS ，维甲酸受体，RXRs ，LXRs和 PPARs的）结合是由免疫细胞表达，特别是调节性T 细胞， T H 17细胞和 ILCs。维生素 A在肠黏膜的代谢
14、产物是一个为免疫平衡做出了重要贡献功能性的小信号分子，该代谢产物中的分化和功能性的作用影响B和 T淋巴细胞亚群的固着特性。早期的报告显示维生素A 对 TH1 细胞反应有抑制作用，因此在当时盛行着Th 细胞分化的二元模式能增强的TH2细胞的活性的说法。最近，这种过于简化维生素A在 TH细胞介导中的免疫力， 已经重新探讨在诱导的情况下调节性T细胞和 TH17细胞的作用。 TGF 对两个亚类的分化都是至关重要的，增加了 RAR的表达， TGF 诱导 Treg 细胞的效力在视黄酸的存在下增强。在胃肠道中，维生素A在 T H 17 和诱导 Treg 细胞之间起潜在的平衡作用。外源性的 CD103+ DC
15、衍生维甲酸被证明能够抑制T H 17 细胞的诱导，在体内和RAR拮抗剂给药降低了Treg细胞在粘膜固有层的数目。此外，视黄酸增强了微RNA的表达的miR-10A。在诱导 Treg 细胞中， miR-10a 是一个影响TFH细胞分化的重要因素，它抑制B细胞淋巴瘤6（BCL-6）表达。维甲酸进而限制了诱导Treg 细胞转化为TFH细胞。然而，这并不意味着单单靠饮食中维生素补充就足够预防或治疗肠道炎性疾病。介体如生长因子的功能的正常发挥依赖于生长因子浓度和内环境。这可能反映出不同的核受体及其配体之间的相互作用产生不同的结果。在一个炎性或者在存在特定微生物的组成部分的微环境中，低浓度维生素A有助于 T
16、h1 型和 T H 17型免疫应答。的确，维生素A缺乏症能降低在感染期间的T H 17 细胞应答。维甲酸诱导的miR-10a 抑制了 TH17细胞的表达，这是因为在诱导 Treg 细胞抑制了BCL-6 的表达。尽管已知BCL-6 抑制了 T H 17细胞的发育，但miR-10a也视黄酸的存在下诱导T-bet （与 TH1型相关联免疫应答）表达。这表明，T H 17 细胞功能- 5 - 和其转化为TH1细胞样细胞还可通过视黄酸的浓度直接影响。关于维甲酸转录效果因素（无论通过 FOXP3 ，T-bet 和 BCL-6，通过 RAR和 RXR ，并间接影响直接影响）表示视黄酸可通过细胞表面调节微环境受体和信号分量来调节T细胞的灵敏度。 视黄酸分别通过限制诱导Treg细胞再表达IL-6受体亚基 - （IL-6R ）和 ROR t 诱导 IL-23 由 TH17细胞表达，来抑制诱导 Treg 细胞和 T H 17 细胞的 IL-6和 IL-23 的敏感性。这可防止处于早期发育阶段的TH17细胞发生成诱导Treg 细胞并直接影响T H 17 细胞的生物学。重要
