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1、包衣缓控释制剂（膜控片、膜控微丸）的释药原理、常用辅料、处方设计与研究实例用包衣技术制成固体缓释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在内外的释放速率的， 因此包衣材料的选择， 包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释的成败，虽然有关包衣方面的研究报道很多，但美国药典2004 版（USP27/NF22）仅收载了三种具控释膜功能的包衣几十年来一直受到普遍的关注和应用。一 释药机理（一）包衣片释药机理包衣片的释药机理是单纯的扩散释放，药物被包裹在惰性聚合物膜材中，释药速率取决子聚合物膜的性质、厚度、面积以及系统的形状等。1. 聚合物膜性质与释药速率的关系聚合物膜按照溶质渗透扩散途径可分为三类，
2、即大孔膜、微孔膜和无孔膜。(1)通过大孔膜的扩散大孔膜是指具有0.05-1.0um 大小孔径的膜材,绝大多数药物分子，包括一些生物大分子药物均能自由通过，其扩散过程可用以下公式，表示式中，J 是渗透速率 ;D 是药物在释放介质中的扩散系数;K是药物在膜孔内外释放介质的分配系数，对同一释放系统， K=1，c 是膜两侧的浓度梯度 ,、r 分别是孔隙率和曲率 ;L 为膜的厚度。(2)通过微孔膜的扩散微孔膜的孔径范围在0. 01-0. 05um，生物大分子药物分子直径略小于孔径，药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影喃，故扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数的影响，可用下式表示式中， k
3、v 是聚合物膜对D 的减少分数，取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值 v。有K=10-2/Kp 其中V=vs/vp 式中 vs,vp 分别是溶质、膜孔直径 ;对子不被聚合物材料选择性吸附的溶质分子微孔扩散的v 值在 0.1-0.5 之间,kp 是孔壁介质分配系数 .(3)通过无孔膜的扩散无孔膜的“孔道”实际上是聚合物大分子链之间的自由空间， 药物经无孔膜的扩散是通过聚合物材料的扩散，可用下式表示? cLJ= ?v cLJ= 式中，D 是溶质在聚合物材料中的扩散系数;K 是药物在膜材中饱和浓度与在释放介质中溶解度的比值，即药物在膜材与介质中的分配系数。2. 聚合物膜形状与释药速率的关系药物释放速率
4、受Fick 扩散定律支配，当贮库系统包裹的药物处于过饱和状态，释放到达稳态时，对不同形状控释系统，释药过程涉及形状因素，主要是释药面积的影响，对于无孔膜的扩散，可表示为片面膜片形圆柱形球形dMt dt = 2hDK c ln(ro/ri) vcLJ= dMt dt = ADK c L 式中， dMt /dt 为释药速率 ;A 是系统表面积 ;L 是膜厚度 ;c 是浓度差，当释放介质中药物浓度。 远小于药物溶解度cs时， c 约等于 cs， ;h是圆柱体高 ;r0 是外径， ri 是内径。当球形系统膜厚增加至一定程度即 ro ri 释药速率趋于恒定。在以上无孔膜释放公式中右边各值在实验条件一定时
5、都是常数，因此都是恒速释放。然而，贮库中药物并不能永远处于过饱和状态，其稳态释药时间 tss可用下式表示。式中， M0 是初始药量 ; V 是释放介质体积。药物释放至一定程度使贮库药量不能维持饱和浓度。:，即释药时间超过 tss时，释药速率满足一级过程。例如，平面膜片型系统释药速率为tss = McoV dM/dt dMt dt = 4DK crori dMt dt = 4DK crori ro-ri cs和 Ms， 分别是 t 时药库药液浓度和释药总量（二）包衣微丸释药机理由于构成微丸的丸芯、 衣膜材料的不同， 药物从徽丸内的释放可能存在多种释药机制，归纳起来有以下几种。1.亲水性聚合物形成
6、的包衣膜遇消化液薄膜衣即溶胀， 形成凝胶屏障控制药物的溶出，很少受肠道生理因素和 pH 值变化的影响。2.不溶性薄膜衣包衣聚合物膜上交联的聚合物链间存在分子大小的孔隙，药物分子经溶解、 分配过程进人并通过这些孔隙扩散。如果丸芯由高渗物质组成，则膜内外所产生的渗透压差对释药的作用也是非常重要的。3.加人致孔剂的缓释衣膜有些渗透性缓、控释材料如醋酸纤维素、乙基纤维素和无渗透性的材料硅酮弹性体等高分子聚合物、蜡质或蜡质-脂肪为包衣材料制成封闭性的膜时，在包衣液中常加人一些水溶性物质或不溶性固体成分，以起致孔剂作用。致孔剂以极其细小徽粒广泛分布于衣膜中，当衣膜与水接触后， 致孔剂便溶解或脱落， 使衣膜
7、形成微孔或海绵状结构，水由此渗透进人丸芯， 使药物溶解、 释放。由于各种因素的影响，通常不能达到理想的零级释药，但释药规律又与零级释药十分接近。dMt dt = ADK csL = ADK(M0-Ms) LV 因此，通常用零级释药来处理。4.增塑剂孔道释药当增塑剂不均匀地分散在包衣膜中且含量较高时，增塑剂可能在膜内形成通道并在通道内成为连续相，如果药物在增塑剂内的溶解度比在水中的溶解度大，药物就有可能优先通过此通道释放出来。二 缓释包衣材料缓释包衣材料都是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，但水汽可穿透 ;无毒、不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能。(一)醋酸纤维素本品是
8、用棉花或木纤维以少量硫酸为催化剂，与冰醋酸和醋酸混合液经部分或全部乙酰化而制得。醋酸纤维素(cellulose acetatc)，简称(CA)。纤维素分子是由糖昔单元通过乙缩醛键联结在一起，每个葡萄糖单苷元有三个羟经基被乙酰基取代后即为醋酸纤维素。CA 含乙酰为 29.0%-44.8 %(g/g)，每个结构单元约有1.5-3.0.个羟基被乙酰化。乙酰基含量下降，亲水性增加，水的通透性增加。因分子中所含结合酸量的不同， 有一醋酸纤维素、 二醋酸纤维素和三醋酸纤维素之分。 结合酸量的多少会影响形成包衣膜的释药性能，例如用醋酸纤维素包衣制成的异烟肼控释片，当醋酸纤维素的结合酸为53%时，可制得理想恒
9、速释药的控释片，当结合酸为 57%时则释药速率大为降低。一醋酸纤维素和二醋酸纤维素常供药用，缓释和控释包衣材料则多用后者。二醋酸纤维素的分子式为C6H7O2 （OCOCH2) x(O) x-3 n 式中 n 为 200-400; x 为 2.28-2. 49 缓释和控释制剂所用的二醋酸纤维素的平均分子质量 (M)约为 500000，结合酸为 53%-56%，为白色疏松小粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水，溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯和二氧六环等有机溶剂，溶液具有好的成膜性能。与用同样方法制成的乙基纤维素膜相比更牢固和坚韧，而且通透性更好。三醋酸纤维素具有生物相容性，可作肾透析膜及透皮吸收制剂的载
10、体。(二)乙基纤维素本品是用纸浆或棉纤维经碱处理所得碱纤维，再用氯乙烷进行乙基化而制得。葡萄糖苷单元上的羟基被乙氧基取代后即为乙基纤维素(ethylcellulose , EC) ,羟基被取代的程度 (取代度)为 2.25-2.60 个乙氧基 ， 相 当 于 乙 氧 基 含 量 为 44.0%-51 .0% 。 其 分 子 式 为 C6 H7O2(OH)3-x(C2H5)xn。 X 约为 2.3-2.5。 由于分子中乙氧基含量的不同，乙基纤维素可有各种类型，不同类型的性质如抗拉强度、伸展度、柔软度及黏度等均有差别，取决于聚合的程度，例如聚合度由小到大，则黏度反映出由低到高。药用乙基纤维素产品约
11、有7mPa.S 、10mPa.s 、2 0mPa.s , 45mPa s和 100mPa.s等黏度规格。乙基纤维素为白色易流动的颗粒或粉未，不溶于水、胃肠液、甘油和丙二醇。不同取代度的乙基纤维素的溶解性能不同，取代度为2.25 -2.60 者能溶于乙醇、丙酮、异丙醇、苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氯化碳等多数有机溶剂中，含少量水的丙酮或许能制得更澄清的溶液。乙基纤维素耐碱和盐溶液，但不耐酸。在阳光下易发生氧化降解， 宜贮藏在避光的密闭容器内， 置 7-32的干燥处， 但与其它许多纤维素相比，乙基纤维素属最稳定的。乙基纤维素可以作为片剂的粘合剂、缓释骨架材料并广泛用作薄膜包衣材料，例如将其溶解
12、在异丙醇中为抗坏血酸颗粒包衣可防止抗坏血酸的氧化， 同时还可以用其包衣掩盖药物的不良味道，而更多的是用于片剂、 小丸剂等的缓释和控释包衣，由于乙基纤维素单独包衣时，形成的衣膜通透性较差.其通透性仅为CA 的 1/10，往往可与一些水溶性的成膜材料如甲基纤维素、羟丙甲纤维素、 渗透型丙烯酸树脂等混合应用，以获得适宜释药性能的包衣膜。(三)丙烯酸树脂一般常将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸醋共聚物统称为丙烯酸树脂(polyacrylicresin)为一大类聚合物、由于化学结构及活性基团的不同，本品具各种溶解性能类型，如胃溶型的、肠溶型的和胃肠不溶型的，均能包衣成膜，现就常用的几种类型：1.甲基丙烯酸
13、-丙烯酸甲酯 (或乙酯、丁酯 )共聚物酸与酚的比例为1:1或 1:2,其 M 约为 25 万。n1/n2 R1 R2 国产名相当的国外产品名溶解性能1：1 -H -C2H5 EudragigtL100-55 pH5.5 溶解EudragigtL30D-55 pH5.5 溶解1:1 -H -C4H7 丙烯酸树脂pH6 溶解1:1 -CH3 CH3 丙烯酸树脂EudragigtL100 pH6 溶解35:36 -CH3 -CH3 丙烯酸树脂pH7 溶解1:2 -CH3 -CH3 EudragigtS100 pH7 溶解2.甲基丙烯酸 -甲基丙烯酸甲酯共聚物分别相当于国外商品Eudragit L10
14、0 和 EudgragitS100。共聚物 M 约为13.5万，不溶于水和酸。 Eudragit L 和 S 分别溶于 pH6 以上和 pH7以上的介质中。两者混合使用，须提高介质的pH 值始能溶解。利用这种性质可制成结肠靶向给药的包衣制剂。可以选用异丙醇、丙酮、乙醇及混合溶剂如异丙醇/丙酮(60/40、异丙醇 /二氯甲烷以及95%乙醇为溶剂， Eudragit L 和 S亦有以异丙醇配成12.5%的溶液供应，商品名分别称为 Eudragit L12.5 和 Eudragi t S12.5。此外，商品 Eudragit 12. 5P则是指溶液中含 12. 5%增塑剂邻苯二甲酸二、 Eudrag
15、it S100 和EudragitL100-55，分别相当于收载于USP/NF 的甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer)A 型,B 型和 C 型。3.丙烯酸乙酯 -甲基丙烯酸酯共聚物商品 Eudragit RL100和 Eudragit RS100属此类共聚物组成分别为丙烯酸乙酯 :甲基丙烯酸甲酯： 甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙醋酯=1:2:0.2 和1：2：0.1，M 为 15 万。Eudragit RL.和 Eudragit RS 两者均不溶于水和消化液中，但在水中能膨胀并具有通透性。.它们的伙别在于所含季铵基团的量不同， 前者含 10%氧化二甲胺基甲基丙烯酸
16、酯， 后者仅含 5%， 季铵基含量高者，形成的包衣膜通透性及溶胀性大， 故 Eduragit R L 为高渗型丙烯酸树脂， Eduragit R 则为低渗型丙烯酸树脂，它们分别相当收载于USP/NF 中的氨甲基丙烯酸酯共聚物(ammpnia methaerylate copolymer)A型和 B 型， 两者混合应用可获得不同通透性的缓释包衣膜，是应用于缓释和控释制剂最多的丙烯酸树脂包衣材料。EudragitRL/RS 的典型缓释包衣液配方为 : (1)Eduragit RS12.5 575g 涂料混悬液配方为 : Eduragit RL12.5 145gf 滑石粉140g 邻苯二甲酸二丁酯9g 硬脂酸镁20g 异丙醇 /丙酮(1:1) 89g 着色剂80g 涂料混悬液180g PEG6000 20g 蒸馏水40g 异丙醇660g (2) Eduragit RS100 1200g PEG6000 120g 滑石粉300g 蒸馏水120g 95%乙醇18260g (3) Ed
