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1、具有抗具有抗 MRSAMRSA 活性的碳青霉烯类新化合活性的碳青霉烯类新化合 物的合成与抗菌活性研究物的合成与抗菌活性研究(1)(1)摘要 随着硫霉素的问世和青霉素、头孢菌素耐药菌的出现，碳青霉烯类抗生素已成为当前 治疗院内严重感染，包括多重耐药菌感染的一类有效的抗菌药物。虽然，亚胺培南、美罗培南等已上市的碳青霉烯具有很强的抗菌活性、超广的抗菌谱，并对 内酰胺酶稳定，但对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌缺乏有效的抗菌活性。从 1961 年第一次发现 MRSA 以来，MRSA 现已成为全世界范围内最常见的院内感染病原菌。由于该菌不仅对各类 内酰胺类抗生素具有内在的耐药性，而且通过获得其它耐药基因而呈
2、现出对其它类抗生素的多重耐药性，给临床治疗带来了严重问题。目前，万古霉素作为临床上治疗 MRSA 感染的一线用药，但因其具有副作用，限制了它在临床上的应用。而且，随着万古霉素在临床上的广泛应用，万古霉素耐药的 MRSA 和肠球菌的出现，已成为临床上更为棘手的问题。因而，迫切需要探寻新的具有强抗 MRSA 活性的碳青霉烯类抗生素。碳青霉烯对 MRSA 缺少有效活性，推测可能与大多数青霉素和头孢菌素一样，不能很好地与 MRSA 特有的青霉素结合蛋白 PBP2a 相结合。因而，在碳青霉烯中引入与 PBP2a的“结合元素” ，提高与 PBP2a 的亲合力，有可能提高碳青霉烯的抗 MRSA 活性。根据这
3、一设计思路，我们设计了l，3，4噻二唑碳青霉烯类新化合物 60af。通过三氟甲磺酸酐活化 1 甲基碳青霉烯双环母核，将制备的 5取代的 2巯基1，3，4噻二唑侧链引入碳青霉烯双环母核的 C2 位，脱去保护基，成功地合成了 1，3，4噻二唑碳青霉烯类新化合物 60af钾盐。并测定了新化合物60ae 的体外抗菌活性。在合成的新化合物中 60a、b 的活性最强，其抗菌活性与对照药泰能、美罗培南、万古霉素相比：对 MSSA 抗菌活性明显优于万古霉素及美罗培南 16 倍；与泰能相等。对MRSA 抗菌活性略弱于万古霉素；明显优于美罗培南 4 倍及与泰能 16 倍。对肺炎球菌敏感菌抗菌活性明显优于万古霉素和
4、泰能 16 倍，优于美罗培南 32 倍；对肺炎球菌耐药菌抗菌作用明显优于万古霉素和泰能 2 倍，优于美罗培南 8倍。对肠球菌敏感菌抗菌活性与万古霉素和泰能相等，是美罗培南 2 倍；对肠球菌耐药菌抗菌活性略弱于万古霉素，明显优于美罗培南 32 倍及与泰能 16 倍。抗革兰阴性菌作用明显弱于美罗培南；但对绿脓杆菌显示有一定的抗菌活性，与泰能的抗菌作用相比差别不大。从以上结果可以看出，合成的碳青霉烯类新化合物60a、60b 抗革兰阳性菌活性除 MSSA 弱于泰能外，对MRSA、肺炎球菌、肠球菌活性均强于泰能和美罗培南。与临床上的抗 MRSA 抗生素万古霉素相比对 MSSA、肺炎球菌活性强于万古霉素，
5、抗 MRSA、肠球菌活性比万古霉素稍弱。经过进一步的生物学性质的研究和结构改造，有望开发成为抗 MRSA 的新一代碳青霉烯类抗生素。随着硫霉素的问世和青霉素、头抱菌素耐药菌的出现，碳青霉烯类抗生素已成为当前治疗院内严重感染，包括多重耐药茵感染的一类有效的抗菌药物。虽然，亚胺培南、美罗培南等已上市的碳青霉烯具有很强的抗菌活性、超广的抗菌谱，并对 内酰胺酶稳定，但对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌缺乏有效的抗菌活性。从 1961 年第一次发现 MRSA 以来，MRSA 现已成为全世界范围内最常见的院内感染病原菌。由于该菌不仅对各类 内酰胺类抗生素具有内在的耐药性，而且通过获得其它耐药基因而呈现出对其它
6、类抗生素的多重耐药性，给临床治疗带来了严重问题。目前，万古霉素作为临床上治疗 MRSA 感染的一线用药，但因其具有副作用，限制了它在临床上的应用。而且，随着万古霉素在临床上的广泛应用，万古霉素耐药的 MRSA 和肠球菌的出现，已成为临床上更为棘手的问题。因而，迫切需要探寻新的具有强抗 MRSA 活性的碳青霉烯类抗生素。碳青霉烯对 MRSA 缺少有效活性，推测可能与大多数青霉素和孢菌素一样，不能很好地与 MRSA 特有的青霉素结合蛋白 PBP2a 相结合。因而，在碳青霉烯中引入与 PBP2a 的“结合元素” ，提高与 PBP2a 的亲合力，有可能提高碳青霉烯的抗 MRSA 活性。根据这一设计思路
7、，我们设计合成了碳青霉烯类新化合物 60af，并测定了新化合物 60ae 的体外抗菌活性。1，34噻二唑碳青霉烯类新化合物的合成如前所述，为了寻找具有抗 MRSA 活性的新碳青霉烯类抗生素，我们设计将 5位取代的 2疏基1，3，4噻二唑引入 1 甲基碳青霉烯双环母核的 C2 位，合成碳青霉烯新化合物。我们先选取具有代表性的取代基：2吡啶基、苯基、甲基、氨基、酰胺基，进行初步的合成，并测定其体外抗菌活性，望能发现对 MRSA 具有有效活性的l，3，4噻二唑碳青霉烯新化合物，进一步进行深入的构效关系研究，合成出具有开发前景的抗 MRSA 碳青霉烯类抗生素。1侧链 5取代的 2巯基1，3，4噻二唑引
8、入将制备的侧链 5取代的 2巯基1，3，4噻二唑引入碳青霉烯双环母核的 C2 位，我们采用与活化的 1 甲基碳青霉烯双环母核的烯醇磷酸酯在二异丙基乙基胺的存在下，进行反应，但未能得到预期产物。这可能是由于侧链 5取代的 2巯基l，3，4噻二唑存在异构现象：其酮式结构的存在，减弱了硫的亲核性，使反应活性降低。根据亲核取代反应机理，将制备的烯醇三氟甲磺酸酯代替烯醇磷酸酯，使反应活性增强；同时将侧链制成硫醇锂盐，增强其亲核性，在无水四氢吱喃中，成功地在碳青霉烯双环母核的 C2 位引入 5位取代的 2巯基1，3，4噻二唑侧链，得到产物。2羟基脱保护以二甲基甲酰胺、N甲基毗咯烷酮作溶剂，与氟化氢铵在室温反应 96h，即可脱去羟基的叔丁基二甲基硅醚保护，得到产物。 3羧基脱保护用 Pd4PPhz 作催化剂，与 2乙基己酸钾反应，脱去烯丙基，用大孔树脂柱层析纯化，冷冻干燥，得到目标产物。其中，化合物侧链氦基上的烯丙氧碳基保护也应同时脱去，得到产物，但分离纯化得到的是少量的氨基直接与烯丙基相连的产物。推测，可能由于游离氨基很活泼，类似于硫霉素，在脱去烯丙氧碳基和烯丙基保护后，分解失活，而有少部分侧链氨基脱去烯丙氧碳基后因与脱下的烯丙基反应或经六元环环状过渡态重排生成烯丙胺产物，得到稳定，而未致分解。 (（作者：3COME 未知本文来源于爬虫自动抓取，如有侵犯权益请联系 service立即删除）
