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1、独特CCB尼莫地平 在心内科应用价值的探索,高血压多脏器损害疾病,动脉硬化是高血压造成多靶器官损害的共同病理机制,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化可累及心、脑、肾等全身脏器，导致血管性疾病,动脉粥样硬化,冠心病 心绞痛 心肌梗死,肾动脉狭窄,颈动脉病变,脑卒中,高血压、动脉粥样硬化与心脑血管事件,高血压,出血性卒中,缺血性 卒中,其他致 动脉硬化因素,血栓,心绞痛/心肌梗死,脑心血管疾病累及的共同靶器官,调查研究表明，高血压（OR：2.13）是脑动脉硬化最重要的危险因素,中国中西医结合杂志，2000，20（9）：656-659,心内科常见的脑血管病变有哪些表现,短暂性 脑缺血发作 （TIA）,腔隙性
2、 脑梗死,头晕 头痛,TIA事件的发病机制,脑内小动脉短暂的狭窄或闭塞,脑血流量减少,出现短暂的局灶性神经功能障碍,脑血管痉挛,动脉粥样硬化,腔隙性脑梗死的发病机制,腔隙性脑梗死,管腔闭塞 供血不足,脑血管病变引起头晕头痛,脑动脉 粥样硬化,脑缺血 供血不足,头晕 头痛,关于尼莫地平在以上脑血管疾病中应用价值的新思考,机理探讨与推论,引发新思考,从尼莫地平的作用机理谈起 二氢吡啶类CCB的共性与特性,主要作用靶点是脑血管,尼莫地平的特性,CCB药物共性 抗动脉粥样硬化,国际公认最理想的脑的钙拮抗剂标准,高度选择性,高度选择性作用于脑和神经细胞,心血管安全性,高度选择性阻断病理性钙超载,不干扰正
3、常细胞功能,治疗有效性,可增加机体对缺氧的耐受能力,对缺血后的治疗有效,不影响心肌正常收缩功能,不影响心肌的正常传导功能,不影响正常血压,尼莫地平高度选择作用于脑血管，抑制钙摄取,王志敏.二氢吡啶类钙通道阻滞剂规范应用及其进展.中国医疗前沿，2007,2(8):50-51.,二氢吡啶类CCB,硝苯地平控释片,降压强度,尼群地平,氨氯地平,尼莫地平,常用剂量及用法,30mg/d,1次/d,2060mg/d,23次/d,2.510mg/d,1次/d,90mg/d,3次/d,+,+,+,+,从降压程度和使用剂量看各种二氢吡啶类CCB,尼膜同剂量最高，但降压作用微弱，原因是其主要作用于脑血管而非外周血
4、管,O,2,-,NOS,SR,LDLR,oxLDL,ET-1,SR,ET,B,ET,B,oxLDL,L-Arg,NO,NO,CCB抗动脉粥样硬化的作用,LDL,O,2,-,Selectins,ICAM,VCAM,MCP-1,Monocytes,Platelets,Foam Cell,VSMC,EC,Growth,Factors,NAD(P),HOx,L-,type,CC,Ca,2+,BK,B,VEGF,B,SOD,CCB,CCB,CCB,CCB,CCB,CCB抗动脉粥样硬化作用已经得到指南公认,颈动脉粥样硬化是钙拮抗剂 （二氢吡啶类）的适应症,2004年中国高血压防治指南,颈/冠状动脉粥样硬化
5、 是二氢吡啶类钙离子拮抗剂（CCB）的适应症,尼莫地平能选择作用于脑部血管 因而对脑动脉粥样硬化也可产生一定作用,可能的推论：,2007年ESC和ESH高血压指南,共同机制：,尼莫地平治疗脑血管病变的可能机制： 脑血管扩张及抗动脉粥样硬化作用,尼莫地平,美国偏头痛指南,循证医学偏头痛指南 Evidence-based Guideline for Migraine Headache,美国神经病学学会(AAN) 质量标准专业委员会 报告（2000）,Neurology 2000;55:754763,偏头痛预防用药钙拮抗剂,尼莫地平是美国偏头痛指南特别推荐的 偏头痛预防用药,Neurology 20
6、00;55:754763,氟桂利嗪,适应症：脑血供不足；脑晕；偏头痛 对中枢神经系统的不良反应有嗜睡、疲惫，长期服用可出现抑郁症 患有帕金森病等锥体外系疾病应慎用本制剂,美国偏头痛指南未推荐,小 结,动脉粥样硬化受累常见的疾病/症状：短暂性脑缺血发作（TIA）、腔隙性脑梗死、头晕头痛,这些受累疾病的共同点脑血管病变,从作用机理上来说，尼莫地平是一种对脑血管有高度选择性的CCB，改善脑部供血,可见病变 vs 不可见病变,动脉粥样硬化病变引起的躯体症状在临床上已经得到了足够的重视，但患者的非躯体功能损害呢？,可见病变：躯体功能损害（高血压、卒中、头晕、头痛等症状明显，主诉清晰的疾病）,不可见病变：
7、非躯体功能损害（认知功能、情感障碍等症状隐匿，不易诊断的病变）,什么是认知功能损害？,定义:泛指 各种原因导致的各种程度的 认知功能损害（cognitive impairments） 从轻度认知功能损害到痴呆,跟心内科相关的主要是血管性认知功能损害 常见的血管性危险因素： 高血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑卒中等,认知功能损害的危害 增加患者的死亡危险,卒中后产生认知功能损害的患者死亡危险增加2.8倍 卒中后产生痴呆的患者死亡危险增加8.5倍,1.Gale CR,et al. BMJ 1996 Mar 9;312(7031):608-11. 2.Barba R,et al. Stroke 200
8、2 Aug;33(8):1993-8.,死亡相对危险度,2.8,8.5,95% CI: 1.4-5.5,95% CI: 3.4-20.9,认知功能损害的危害 增加患者的痴呆转化率,认知功能损害使患者的痴呆转化率增加5-15倍,1-2%,10-15%,痴呆转化率,Acta Psychiatr Scand. 2002; 106: 403,高血压与认知功能损害相关,地理及人种因素在卒中研究中的作用（REGARDS）研究 ：对27,427例患者（包括血管危险因素、认知状态和抑郁症状等） 进行体格检查和认知功能评定。,舒张压,10mmHg,认知功能损害度,8,(95%CI: 2%15%; P=0.008
9、),Abstracts From the 2008 International Stroke Conference Stroke 2008;39;544,横断面、对照研究 入选样本量8,058，年龄为48-67岁 未控制高血压 部分控制高血压 控制高血压 偶发高血压 正常血压 评估项目 延迟文字回忆（DWR） 威氏成人智能量表-修订版的数字符号测验（DSS/WAIS-R） 语言流利（WF）,社区动脉粥样硬化危险（ARIC）研究,Suzana Alves de Moraes , Moyses Szklo ,David Knopman et al . The Relationship be2twe
10、en Temporal Changes in Blood Pressure and Changes in Cognitive Function :Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study J . Preventive Medicine ,2002 , 35 : 258 - 263.,Suzana Alves de Moraes , Moyses Szklo ,David Knopman et al . The Relationship be2tween Temporal Changes in Blood Pressure and Chan
11、ges in Cognitive Function :Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study J . Preventive Medicine ,2002 , 35 : 258 - 263.,ARIC研究,高血压患者认知功能评分较正常血压者显著降低 血压越高，认知功能损害越严重,DSS数字符号测验 1正常血压 2偶发高血压 3控制高血压 4部分控制高血压 5未控制高血压,老年高血压患者认知功能和预后（SCOPE）研究,Study on COgnition and Prognosis in the Elderly,Ingmar Skoog
12、, Hans Lithell , Lennart Hansson , Effect of Baseline CognitiveFunction and Antihypertensive Treatment on Cognitive and Cardiovascular Outcomes : Study on COgnition and Prognosis in the Elderly(SCOPE) J , AJH 2005 , 18 : 1052 -1059.,随机，双盲，开放，安慰剂对照研究 入选样本数4983名患者 轻至中度高血压 MMSE评分为24 低认知功能组（LCF）和高认知功能组（
13、HCF）（MMSE评分24-28） （MMSE评分29-30） 治疗药物：坎地沙坦和安慰剂 评估标准：MMSE评分,SCOPE研究结果与结论,低认知功能组（LCF）,坎地沙坦治疗组,安慰剂组,-0.2,-0.4,-0.6,MMSE变化,P=0.04,认知功能损害对高血压病人的危害,事件发生率%,P0.001,SCOPE研究,0,10,20,30,40,非致命性卒中,心血管事件,37%,低认知功能损害组的 心脑血管事件发生率 显著高于高认知功能组,改善认知功能有利于减少心脑血管事件发生率,全部卒中,25%,11%,8%,14%,10%,P=0.033,P=0.012,探索,高血压病人的认知需要引
14、起重视,改善认知功能损害可以降低心脑血管事件的发生,高血压病人的认知功能损害也需要引起重视,治疗认知功能损害的药物有哪些呢？,现行治疗认知功能损害的药物,兴奋性氨基酸拮抗剂,具有循证医学证据,胆碱酯酶抑制剂,钙拮抗剂,多奈哌齐,卡巴拉汀,加兰他敏,美金刚,尼莫地平,唯一一种 从血管角度干预、并具有充分循证医学证据的药物,科克伦循证医学中心,全球最具权威性的循证医学中心提供最客观的循证医学数据其荟萃分析结果是制定各种诊疗指南的基础,2009年Cochrane循证医学中心荟萃分析,尼莫地平有效改善认知功能,Stroke 证据,242例皮质下血管性痴呆（依据ICD-10和CT诊断）者 尼莫地平组：9
15、0mg/d, 52周 对照组：安慰剂 观察患者的神经生理学测试和各种功能量表评分,Stroke. 2005; 36: 619-624,Efficacy and Safety of Nimodipine in Subcortical Vascular Dementia A Randomized Placebo-Controlled Trial,第一项专门治疗皮质下血管性痴呆的双盲随机对照研究 长达一年的认知损害研究,尼莫地平延缓认知功能下降44%,*,MMSE评分恶化至少3分的患者（%）,* P0.01,尼莫地平延缓总体衰退评分下降46%,GDS下降患者所占的百分率（%）,*,Stroke. 2005; 36: 619-624,* P0.01,尼莫地平延缓认知功能下降,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,60.0,尼莫地平,安慰剂,0,5,10,15,20,25,30,35,40,尼莫地平,安慰剂,Stroke. 2005; 36: 619-624,尼莫地平降低心脑血管事件的发生,
