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1、复旦大学肿瘤医院 沈镇宙,赫赛汀: 改变HER2阳性早期乳腺癌 患者的未来,HER2基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用,人乳腺癌细胞株,Transfect with HER2 gene,DNA 合成 5075% 细胞增殖 3050% 在软琼脂中增殖 225% 裸小鼠导致肿瘤细胞增殖 裸小鼠中导致转移率 220%,Transformed phenotype,HER2 阴性,HER2 阳性,Slamon DJ et al. Unpublished data,2005年St Gallen指南乳腺癌危险度分级,近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展,疾病相关复发风险降低百分比,0,10,20,30,40,17%,
2、42%,46%,31%,CEF vs CMF Levine 2005,AC T vs AC Henderson 2003,Piccart 2005,三苯氧胺 vs 安慰剂 Fisher 2004,DAC vs FAC Martin 2005,28%,HER2+ & HER2-,Romond 2005,50,52%,HER2+,化疗+赫赛汀 vs 化疗,化疗 赫赛汀 vs 化疗,2005 ASCO,2006 NCCN Guideline Version.2,HER2 as a predictive marker in the adjuvant setting,2006 NCCN Guidelin
3、e Version.2,2006 NCCN Guideline Version.2,NSABP B-31 (US) (n=1960),HERA (ex-US) (n=5090),NCCTG N9831 (US) (n=3046),BCIRG 006 (global) (n=3222),赫赛汀 辅助治疗早期乳腺癌国际研究,4 Trials13,000 patients,Piccart-Gebhart et al N Engl J Med 2005; 353(16):1659-1672,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,Slamon et
4、 al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),北美临床NSABP B-31,北美临床NCCTG N9831,Arm 1,Arm 2,Arm A,Arm B,Arm C,= 表阿霉素 60 mg/m2 ，环磷酰胺 600 mg/m2 q 3 wk x 4,= 紫杉醇 175 mg/m2 q 3 wk x 4,=紫杉醇 80 mg/m2/wk x 12,= 赫赛汀 4mg/kg 首剂+ 2 mg/kg/wk x 51,对照组: ACT,研究组: ACT+H,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,赫赛汀辅助治疗显著改
5、善无病生存时间(DFS),87%,85%,67%,75%,%,ACTH,ACT,随机分组后年,N Events ACT 1679 261 ACTH 1672 134,HR=0.48, 2P=3x10-12,2年中位随访资料,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,B-31/N9831复发/转移事件分层分析,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,B-31/N9831 生存期,随机分组后年,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,NSA
6、BP B-31/NCCTG N9831疗效分析,0,1,2,无病生存时间,2 年,中位随访时间,倾向 赫赛汀治疗,倾向 非赫赛汀治疗,HR,2 年,生存时间,HR 0.48 CI 0.390.59,HR 0.67 CI 0.480.93,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,赫赛汀辅助治疗的心脏安全性,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,NSABP B-31/NCCTG N9831临床总结,赫赛汀联合化疗显著提高无病生存期及总的生存时间 赫赛汀联合化疗组病人肿瘤复发风险降低52%
7、赫赛汀 联合化疗组病人死亡风险降低33% 赫赛汀作为辅助治疗耐受性良好 充血性心衰在联合治疗组的发生率为4.1%,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,HERA(HERceptin Adjuvant)方案设计,观察组*,筛选后,初始治疗 (手术, (新)辅助治疗 RT),随 机分组,N = 5,090 IHC 3+ 或FISH +,赫赛汀 q3w x 1年,赫赛汀 q3w x 2年,*观察组接受与赫赛汀治疗组相同的随访,Piccart-Gebhart et al N Engl J Med 2005; 353(16):1659-1672,1
8、703,1591,1434,1127,742,383,140,1698,1535,1330,984,639,334,127,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,赫赛汀1年治疗组,观察组,0,No. at risk,无疾病生存率(DFS) (ITT)中位随访时间:2年,Events,HR,95% CI,p value,0.64,0.54, 0.76,0.0001,3-year DFS,80.6,74.3,218,321,6.3%,HERA 23 month follow-up data at ASCO on June 3
9、rd,2006,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,观察组,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,赫赛汀1年治疗组,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.47, 0.91,0.0115,3-year OS,92.4,89.7,0,59,90,2.7%,总体生存率(OS) (ITT)中位随访时间: 2年,HERA 23 month follow-up data at ASCO on
10、June 3rd,2006,第二研究终点(ITT analysis),95% CI p value (log rank) 3-year percent, %,0.52, 0.74 0.0001 75.4 vs 82.1,0.49, 0.73 1 grade 3/4 不良事件发生病例数 1 serious 不良事件发生病例数 致死不良事件 Treatment withdrawals,观察组 (n=1466) 88 (6.0) 97 (6.6)3b (0.2),赫赛汀1年治疗组 (n=1688) 190 (11.3) 156 ( 9.2)9c ( 0.5) 172 (10.2d),No. even
11、ts (%),bCardiac failure, suicide, unknown cCerebral haemorrhage, cerebrovascular accident, sudden death, appendicitis, intestinal obstruction, unknown following a road accident, carcinomatous lymphangitis, 2 unknown The intestinal obstruction occurred after a second non-breast malignancy dSafety in
12、6.8%, refusal in 2.5%, other in 0.8%,不良事件 (AE),心脏安全性,心源性死亡 严重心衰 (NYHA III and IV) 症状性心衰 (II, III and IV) LVEF明显下降(经确认),1 (0.1)0 (0.0)3 (0.2)9 (0.5),0 (0.0)10 (0.6)36 (2.1)51 (3.0) 72 (4.3),No. patients (%),观察组n=1708,赫赛汀1年治疗组 n=1678,因心脏不良事件停用赫赛汀治疗,HERA 研究复旦大学肿瘤医院入组情况,入组时间: 2002.9 2004.11 入组患者数: 30 例2
13、 年赫赛汀 治疗组: 11 例1年赫赛汀 治疗组: 12 例 (其中1 例治疗两个周期后因个人原因退出转至观察组)观察组: 7 例 年龄: 范围: 3366 岁. 中位年龄: 50.4 岁赫赛汀 治疗组: 3466 岁. 中位年龄: 48.1 岁 化疗: 蒽环类: 23 例 蒽环类和紫杉类: 6 例 CMF: 1 例 淋巴结 (阳性淋巴结数): 0: 6 例 13: 15 例 4: 7 例 NA: 2 例 (新辅助治疗),赫赛汀治疗情况,29例患者接受赫赛汀 辅助治疗（7例为观察组患者） 赫赛汀治疗周期数 范围: 235 周期 总治疗周期数: 675 (观察组:137 周期) 1年和2年赫赛汀
14、治疗组的患者均已经完成了治疗进入随访 2 例患者退出治疗（一例为SARS期间交通因素第2 周期时退出，另一例因个人原因第 17 周期时退出),Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,赫赛汀治疗组不良反应分析,Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,赫赛汀观察组不良反应分析,赫赛汀治疗的耐受性高,Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,Herceptin treatment cycle,
