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1、免疫组化在肿瘤鉴别诊断中的应用,李忠武 北京肿瘤医院病理科,重要性,很多患者原发灶的症状不明显 对于治疗和预后判断很重要 穿刺标本越来越多 形态学判断并非完全可靠,女，62岁，肛门坠涨感20天。无咳嗽、发热。直肠镜可见直肠内粘膜完好，向腔内突出。,CK-7,CK-20,CDX-2,CDX-2,ER,PR,WT-1,TTF-1,转移性肺腺癌,特别需要注意的事项,病史非常重要 形态学非常重要 没有任何一个抗体对某种肿瘤是完全特异的 注意采用多种标志物结合的方法 免疫组化结果要确实可靠,免疫组化方法,利用一些具有相对器官特异性表达的抗原 TTF-1 CDX-2 PSA 利用不同类型的角蛋白 CK7
2、& CK20, 高、低分子量角蛋白, CK19等 其他一些抗原,角蛋白的方法,CK7,CK20,肺腺癌 乳腺癌 卵巢浆液性癌 间皮瘤 子宫内膜样腺癌,CK7,CK20,结肠、直肠腺癌,CK7,CK20,移行细胞癌 卵巢粘液性癌 胰腺癌,CK7,CK20,肝细胞癌 肾细胞癌 前列腺癌 神经内分泌癌 鳞状细胞癌,肺腺癌,结肠腺癌,移行细胞癌,肾细胞癌,注意事项,并非绝对的定律 需要联用其他器官特异性的标记,通常报道的符合率,肺腺癌,CK7,CK20,90%,结直肠腺癌,75-95%,70-90%,60-80%,90%,70-90%,50-90%,肝细胞癌,肺神经内分泌癌,卵巢浆液性癌,肾细胞癌,肺
3、鳞癌,相对器官特异性标记物,与细胞终末分化相关的胞浆或胞膜蛋白 细胞核内的转录因子,终末分化相关的胞浆或胞膜蛋白,表达于终末分化的细胞 表达强度与分化的程度相关 可以出现部分细胞表达,细胞核转录因子,通过与DNA结合调节一系列细胞特异蛋白 通常在肿瘤大部分细胞都表达 与细胞分化的程度关系不密切,肺腺癌的标记物 TTF-1,Thyroid transcription factor-1, TTF-1,甲状腺转录因子 40KD的同源异型结构域蛋白家族转录因子之一 调节肺泡上皮细胞表面活性物质SP-A、SP-B、SP-C等的表达 肺的腺癌、甲状腺滤泡性肿瘤和髓样癌 肺的神经内分泌肿瘤中表达率较其他部位
4、高,乳腺、胰腺、肝脏和胃几乎不表达 少数直肠腺癌和卵巢腺癌病例阳性 几乎100%细胞阳性，如果95% 大细胞未分化癌 50-70%,用途 鉴别肺的腺癌、鳞状细胞癌 使用CK5/6、p63联合 鳞癌CK5/6+/TTF-1-/p63+ 腺癌CK5/6-/TTF-1+/p63- P63/CK5/6方案适合于头颈部、食道、宫颈和阴道来源的鳞癌北京肿瘤医院套餐：TTF-1, Napsin-A, CK5/6, P63,CK7.,鉴别间皮瘤和腺癌 间皮瘤 TTF-1- 腺癌 TTF-1+ 鉴别小细胞癌和Merkel细胞癌 小细胞癌TTF-1+、CK20-、TIMP-2+、3511+ Merkel细胞癌TT
5、F-1-、CK20+、TIMP-2-、3511- 鉴别转移性癌和原发性肺腺癌,TTF-1,上皮样间皮瘤的标记物 间皮瘤与腺癌的鉴别,Calretinin,广泛表达于中枢和外周神经的钙结合蛋白 表达于间皮细胞及其来源肿瘤 细胞核和胞浆均阳性 间皮瘤 敏感性95% 特异性87%,Calretinin,Cytokeratin 5/6,正常间皮、鳞状上皮、移行上皮和肌上皮表达 鳞状细胞癌和间皮瘤阳性 部分乳腺癌阳性 间皮瘤 敏感性 76% 特异性 89%,CK5/6,Mesothelin,细胞间粘附的40Kd蛋白 间皮和卵巢表面上皮细胞有很高的特异性 在细胞表面呈较厚的线状阳性 间皮瘤 敏感性 75%
6、 特异性 90%,Mesothelin,其他间皮瘤标记物,敏感性 特异性 HBME-1 84% 45% WT-1 78% 81% Thrombomodulin 68% 92%,WT-1,腺癌的标记物,敏感性（肺癌） 特异性 CEA家族 63% 98% 上皮糖蛋白Bg8 100% 98% 肿瘤糖蛋白BerEp4 100% 95% 肿瘤糖蛋白MOC-1 100% 87%,间皮瘤与腺癌鉴别的免疫组化 CK5/6， Calretinin ， Bg8 ， MOC-1，TTF-1 间皮瘤 CK5/6 + ，Calretinin + 腺癌 Bg8 + ， MOC-1 + ，TTF-1 +,乳腺癌的标记 GC
7、DFP-15 Mammaglobin,GCDFP-15,Gross cystic disease fluid protein 15 病理性乳腺分泌物分离出来的15Kd蛋白 乳腺癌的敏感性55% 阳性与细胞功能有关：浸润性小叶癌和伴有汗腺分化的肿瘤阳性率高,外阴、眼睑、耳道、气管和支气管腺体也表达 肺、结肠、卵巢的腺癌几乎都是阴性,Mammaglobin,功能未知的10Kd糖蛋白，通过蛋白差异分析得到 其表达与激素受体状态无关 特异地表达于乳腺癌（Cancer Res 59:3028，1999），约80%阳性 免疫组化敏感性46% 与GCDFP-15结合使用敏感性可达69%,注意： 乳腺癌没有特
8、异标记物，注意联用ER、PR、GCDFP-15和Mammaglobin，以及CK7和CK20,胃肠道癌的标记物 Villin CDX-2,Villin,Actin结合蛋白，95Kd，主要位于微绒毛 主要在胃肠道上皮表达 结肠、直肠腺癌敏感的标记物（Gastroenterol 94:343, 1988） 肾细胞癌、肺癌、头颈部癌（鳞状细胞、甲状腺、涎腺）、乳腺癌和卵巢癌阴性,CDX-2,肠道特异的核转录因子，调节肠道上皮的增殖与分化 结直肠腺癌的表达率较正常上皮低 结直肠腺癌的敏感标记物 鉴别转移性结直肠癌与原发性肺癌的作用很大 也是其他部位胃肠道腺癌的标记物 卵巢粘液腺癌和膀胱的腺癌阳性,胃肠
9、道腺癌的鉴别诊断可以联用Villin和CDX-2增加敏感性 二者均阴性，基本排除胃肠道来源；二者均阳性，提示来源胃肠道；CDX-2强阳性，而Villin 表达不明确，基本认定肿瘤起源于结肠。,卵巢浆液性癌的标记 WT-1,WT-1,Wilms tumor，11p13 DNA结合蛋白，泌尿生殖道发育中非常重要 表达于成人肾小球系膜细胞、Sertoli细胞、卵巢间质和上皮细胞、间皮,卵巢浆液性癌83%阳性 乳腺、肺、结肠、肾、甲状腺、前列腺癌阴性 卵巢粘液性癌阴性，胰腺、胆道腺癌阴性,WT-1,在卵巢鉴别浆液性癌、粘液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌特异性高 注意：腹膜和输卵管原发浆液性癌WT-1阳
10、性，子宫内膜的浆液性癌WT-1阴性 鉴别转移性癌时，最好结合CA-125、CK7、20 与间皮瘤鉴别时联用其他间皮标记,CA-125,肝细胞癌标记物 HepPar-1,HepPar-1,HepPar-1抗体识别的肝脏特异标记 敏感性82%，特异性90% 鉴别肝转移癌和原发性肝细胞癌 最有意义的是一致性的表达,胃、卵巢、肺的肝样腺癌、肝样卵黄囊瘤、肝母细胞瘤阳性 内源性的生物素染色需要排除 结合腺癌的一些标记物可以与腺癌鉴别，如：CEA/Bg8/MOC-1/BerEp4,HepPar-1,结合CK19鉴别肝细胞癌和胆管细胞癌,胆管细胞癌 CK19+，HepPar-1 肝细胞癌 CK19-，Hep
11、Par-1+,HepPar-1,CK19,肾细胞癌标记 PAX-2,以前的肾细胞癌标记物,CK7-，CK20- Vimentin CD10 RCC（gp100）,Mod Pathol 2005; 18:535,PAX-2 是目前最敏感的肾细胞癌标记物,PAX-2,88%透明细胞癌PAX-2强阳性 18%乳头状肾细胞癌阳性 部分嫌色细胞癌、嗜酸细胞瘤阳性,PAX-2,特异性好 乳腺癌 肺癌 结直肠癌 胆囊癌 肝细胞癌,阴性,前列腺癌的标记 PSA P504S,PSA,前列腺特异抗原 Gleason 3级, 100%阳性 Gleason4，5级，70-95%阳性 精囊腺癌有部分阳性,肺腺癌乳腺癌结
12、肠腺癌使用时联用CK7、CK20（前列腺癌通常为双阴性）,阴性,前列腺癌,CK7,CK20,PSA,P504S,a-methylacyl-CoA racemase( -甲酰基辅酶A消旋酶 AMACR) 前列腺癌70-90%阳性 肺腺癌结直肠腺癌乳腺癌,部分病例阳性,P504S,转移性黑色素瘤,S-100蛋白 95%阳性，印戒样或横纹肌样黑色素瘤阴性 HMB-45 90-100%原发黑色素瘤阳性，80%复发或转移灶阳性 Melan-A（A103） Mart-1（M2-7C10）,优于HMB-45和S-100,转移性绒毛膜癌,最易发生肺转移 TTF-1+HCG,举 例 1,纵隔淋巴结肿大，患者有乳
13、腺癌病史,ER,PR,肺癌和乳腺癌鉴别,肺 乳腺,CK7 CK20 TTF-1 Surfactant apoA ER PR GCDFP-15 Mammaglobin,转移性乳腺癌,举 例 3,老年女性肺部包块，有吸烟史,肺部转移性结肠腺癌,肺 结肠,CK7 CK20 TTF-1 Surfactant apoA CDX-2 Villin,肺腺癌与转移性结肠腺癌,举 例 3,52岁女性结肠肿瘤,转移性卵巢浆液性癌,卵巢浆液性癌和结肠腺癌,卵巢 结肠,CK7 CK20 Villin CDX-2 ER PR WT-1,卵巢粘液性癌和结肠腺癌,卵巢 结肠,CK7 CK20 Villin CDX-2 ER
14、 PR WT-1,举 例 4,52岁女性 阴道出血,刮宫所见,鉴别诊断,子宫内膜来源的子宫内膜样癌? 宫颈来源的腺癌？,P16,子宫内膜的子宫内膜样癌 vs 宫颈来源的腺癌,p16在子宫的子宫内膜样癌的表达: 斑片状（patchy),完全性葡萄胎,部分性葡萄胎,p57,Paternally imprinted gene (基因印迹）, located in chromosome 11 评价p57时应该只评估绒毛的滋养细胞和绒毛的间质细胞，而不是中间型滋养细胞（可以表达p57, epigenetic relaxation),P57 完全性葡萄胎,部分性葡萄胎,特别需要注意的事项,病史非常重要 形态学非常重要 没有任何一个抗体对某种肿瘤是完全特异的 注意采用多种标志物结合的方法 免疫组化结果要确实可靠,
