药动学合理用药

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1、第3章 药动学 P54,是 的简称，主要研究 ，包括药物在体内的 、 、 、 及体内药物浓随时间变化的规律。,第一节 药物的体内过程 包括药物从进入机体到排出体外的全过程。 药物的体内过程示意图：？起效的快慢？作用持续的时间,药物制剂（崩解、溶解）,吸收,血液循环（游离型 结合型）,分布,通过代谢、排泄等途径从体内消除,作用部位,肝、肾等,发挥疗效 或产生毒性,其他组织,暂时储存,生物膜,一、药物的跨膜转运 : 药物通过生物膜的过程。 方式主要有被动转运和主动转运两种。1. 被动转运 是指药物从细胞膜浓度高的一侧向浓度低的一侧转运，其转运的作用力来自于细胞膜两侧的浓度梯度。此种转运包括两种类型

2、简单扩散（脂溶扩散） 脂溶性药物水溶扩散（即滤过） 小分子水溶性药物 2. 主动转运 是指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，使药物在机体的某些部位形成高浓度聚集。 3. 其他转运方式 体内的药物转运还可通过易化扩散、胞吞、胞饮、离子对转运的方式进行。 易化扩散（需要载体） 大分子水溶性药物,转运方式图解,能量？,跨膜转运的特点 被动转运的特点为：药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，两侧浓度相等时达动态平衡。不需要载体。不消耗能量。（影响因素）分子量小的、脂溶性高的、极性小的、非解离型药物易被转运，反之不易被转运。溶解性：脂溶性易，水溶性难跨膜转运解离性：弱酸性药物在碱性环境易解离而不易跨

3、膜转运离子障原理 主动转运的特点有：逆浓度差转运，药物转运完毕后停止转运需要载体，载体对药物具有特异性和选择性；消耗能量；具有饱和性；存在竞争性抑制现象，如青和丙。 易化扩散的特点是：顺浓度差转运；需要载体，载体对药物具有特异性和选择性；不消耗能量；具有饱和性；存在竞争性抑制现象。,第一节 药物的体内过程 二、药物的吸收,吸收：药物从给药部位进入血液循环的转运过程。 影响药物吸收的因素： 一、给药途径 吸收速度：吸入腹腔注射舌下直肠肌内注射皮下注射口服皮肤给药 二、药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量等） 三、剂型（如药物的溶出度 四、机体因素：胃肠道的pH、胃排空、肠蠕动性、吸收面积大小、

4、吸收部位的血流量等。,1、胃肠道给药方式 吸收部位 首过消除 口服 小肠粘膜 有 舌下 口腔粘膜 无直肠 直肠粘膜 基本无,舌下给药,最安全、最常用、最简便给药途径是？首过消除是？,首过消除 First Pass Elimination (First Pass Metabolism ,First Pass Effect）,2、注射给药：有无吸收过程？ 静脉注射iv、静脉滴注ivgtt ？ 动脉给药？ 肌内注射im、皮下注射ic or ih 3、吸入给药肺泡吸收 直径5 m左右微粒小支气管沉积 直径10 m左右微粒鼻咽部 喷雾剂 4、鼻腔给药 可避免首过效应 5、局部给药 皮肤局部、眼 6、经皮

5、给药 用药面积 脂溶性 促透剂。手掌、足底吸收快？,1.药物吸收后首先与血浆蛋白的结合。2.几个概念：血浆蛋白结合率、结合型药物、游离型药物。 脂溶性和给药量对结合率有影响吗？3.药物与血浆蛋白结合后的特点： 结合是可逆的。 D+P DP 暂时失去药理活性。 不易透出血管壁暂时“储存”于血液中。 两种以上的药物可能与同一血浆蛋白结合而发生竞争性抑制。例如某药为99%的结合率，与另一药竞争性结合同一蛋白而置换1%就可能中毒；新生儿用磺胺后可能发生核黄疸症。为什么营养不良患者用药后容易出现毒性反应？,三、药物与血浆蛋白的结合,三、药物与血浆蛋白的结合4.药物与血浆蛋白结合的意义：血浆蛋白结合率高的

6、药物显效慢，但作用持续时间长；反之显效快，维持时间短。,四、药物的分布,分布：药物吸收后经过血液循环到达机体组织器官的过程称为药物的分布（药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的跨膜转运）。 影响药物分布的因素主要有： 1.与血浆蛋白结合 2.局部器官血流量： 先分布于血流量大的器官，再分布血流量小的器官（硫喷妥钠） 3.与组织蛋白的亲和力：分布不均匀 碘-甲状腺 4.药物的理化性质pKa和体液pH：细胞内7.0、细胞外7.4，故弱碱性药物容易进入细胞内，弱酸性药物则相反。酸药中毒碱尿排。 5.特殊屏障,影响分布的因素,血脑屏障 比一般的隔膜多一层胶质细胞，一般药物难以通过，是大脑的自我保护机制。

7、 脂溶性较高、血浆蛋白结合率低、分子量小的药物，才可能透过 新生儿血脑屏障发育不全； 脑膜炎通透性增加 胎盘屏障 其通透性与一般毛细血管无显著差别 所有药物均能从母体通过胎盘进入胎儿体内,只是速度较慢。故在妊娠期间应禁用对胎儿生长发育有影响的药物。 血眼屏障 血睾屏障,四、药物的生物转化 生物转化（代谢）：指药物在体内经过某些酶的作用使其化学结构发生改变的现象。,1.药物代谢的意义（变化）： 药物 活性减弱或消失（灭活）； （无活性）前体药物 有活性（活化）； 药物 仍有活性或活性增强、变得有毒性。,四、药物的代谢,2. 代谢包括两类反应：主要在肝进行 相反应（第一步）：氧化、还原或水解反应生

8、成极性增高的产物。主要在肝药酶作用下发生。 相反应（第二步）：（与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等发生）结合反应后生成极性更高，水溶性很强的易通过肾排泄的产物。 3.代谢是酶促反应。催化酶有特异性和非特异性酶指肝药酶，即细胞色素P450酶（简称CYP ）两类。,四、药物的代谢,4.肝药酶的特点：选择性低，个体差异大，药物间可有竞争性抑制，易诱导或抑制。药酶诱导剂 ：指能增强药酶活性或增加药酶生成的药物。如苯巴比妥、利福平等可以加速某些药物和自身的转化，这是药物产生耐受性的原因之一。药酶抑制剂：指能降低药酶活性或减少药酶生成的药物。较常见的有西咪替丁、异烟肼等可抑制药酶，使自身或其他药物代谢减慢，血药

9、浓度增高，药效增强，甚至出现毒性。,五、药物的排泄 排泄:指药物及其代谢产物经过机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 是主要的、最重要的排泄器官,（一）肾排泄： 1.肾小球滤过（主要方式）：游离型药物或代谢产物才能滤过（有图）。影响因素（肾小管重吸收药物）：解离度高、极性强、水溶性高的药物和尿量多时，不易重吸收。 “酸药碱尿排，碱药酸尿排”的原因是？ 2.肾（近曲）小管主动转运分泌：丙磺舒竞争抑制青霉素的分泌 （二）胆汁排泄（主动转运）肝肠循环（图）：有的药物在肝细胞中与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁中，随胆汁排泄到小肠，在肠道内又被水解为游离药物，在肠道又被重新吸收进入门静脉，形成肝肠循环，

10、使药物的作用时间延长。如洋地黄。 （三）其它途径：肠道、肺、乳汁、唾液、汗腺、泪液等,肝肠循环,第二节 药动学的基本概念,一、药物的时-量关系曲线 时-量关系：指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。 时量关系曲线：指血药浓度-时间曲线。,单次血管外给药,时间,AUC,血药浓度,二、药动学模型和消除动力学 （一）房室模型（见教材P60图） 一房室模型：单指数函数 二房室模型：双指数函数 分布相（相） 快速 消除相（相） 缓慢,周边室,中央室,logC,t,iv,相 消除相,相 分布相,中央室与周边室分布达到平衡,（二）药物的消除动力学 一级动力学（线性消除） 恒比消除 t1/20.693/

11、 Ket1/2固定进入体内的大多数 药物的消除方式,零级动力学（非线性消除）恒量消除 t1/20.5C0/ Ket1/2不定，随浓度增加而延长苯妥英钠、阿司匹林、乙醇等,体内药物何时以恒比消除？何时以恒量消除？,三、药动学的重要参数 （一）生物利用度（F）:指药物经血管外给药后能够进入体循环的相对分量（程度）和相对速度的指标。,涉及tmax 、cmax和AUC。 是衡量药物制剂质量的一个重要指标。血管外给药AUC血管内给药AUC供试药AUC对照药AUC,（二）清除率CL,指单位时间内机体能将多少容积血浆中的药物全部清除干净(单位是L/h或ml/min)。是肝、肾等的药物消除率的总和。 ClKe

12、Vd A/AUC Cl不是药物的实际排泄量。Cl总 = Cl肝 + Cl肾+Cl其它组织,(三)表观分布容积（Vd）,指体内药物按血中同样浓度分布所需要体液的总容积，为体内药量与血药浓度之比。 Vd=体内药量A/C0=FD/C0 Vd不代表药物所占的真正容积， 可反映： 药物在体内分布的广泛程度和药 物与组织结合的程度：Vd值接近血 浆量，表明药物主要分布于血浆中；多数药物的Vd值很大，则表明药物 大多与组织和器官有特异性结合或 发生了蓄积，而血药浓度很低。 可计算产生期望血药浓度的给药剂量：D= VdC/F,一级动力学t1/2临床意义： 反映机体的清除能力和药物在体内消除的快慢 估计药物消除

13、速度：单次给药后，约经5个t1/2药物从体内基本消除 估计达到稳态浓度需要的时间：按t1/2恒速给药，约经5个t1/2药物达到稳态浓度 肝肾功能不良者， t1/2延长。,(四)血浆半衰期（t1/2） 血浆中药物浓度下降一半所需的时间。 一级动力学 t1/20.693/ Ke； 零级动力学t1/20.5C0/ Ke,单次给药后的消除：t1/2 残留药量 0 100%1 50% 2 25%3 12.5%4 6.25% 5 3.13% 6 1.57% ,四、连续多次给药的血药浓度变化,按一级动力学处置的药物，连续多次给药后： 1.约需5个t1/2药物达到Css（此时给药速度与消除速度相等），即达到C

14、ss所需时间仅与药物t1/2有关，与给药频率无关 。如果调整剂量，需再经过5个t1/2才能达到新的Css。,2.负荷剂量法：按t1/2给药首剂加倍，一次给药即可达到Css 。除少数t1/2特长或特短的药物和按恒量消除的药物外，按此给药是有安全、快速的给药方法。,看图回答：若增加每日药物总量，则Css也随之升降吗？ 一日剂量相同，分3次和6次给药时Css相同吗？小儿可采用的给药方法。,本章小结,药动学主要研究 ，包括药物在体内的 、 、 、 及体内药物浓随时间变化的规律。 被动转运的特点为： 、 、 ，影响因素： 。 主动转运的特点： 、 、 、 、 。 吸收是 。影响药物吸收的因素有 、 。最

15、安全、最常用、最简便给药途径是 。首过消除是 。 什么是血浆蛋白结合率、结合型药物、游离型药物？ 分布是 。分布时需要跨膜转运吗？影响药物分布的因素主要有：1. 2. 3. 4. 5. 生物转化（代谢）指 。肝药酶的特点： 4点 。,本章小结,药酶诱导剂指 ，如苯巴比妥，这是药物产生 的原因之一。 药酶抑制剂指 。较常见的有西咪替丁。 排泄指 。 是主要的、最重要的排泄器官。肾排泄药物方式有 （主要方式）和 。 肝肠循环是指 。 一级动力学即 消除，其 t1/2固定，是 药物的消除方式。零级动力学即 消除，其 t1/2随浓度增加而 。 生物利用度F是 。它是衡量药物制剂 的一个重要指标。 清除率CL是指 。t1/2是指 。 按一级动力学处置的药物，连续多次给药后约需 个t1/2药物达到Css。按t1/2给药首剂 ，一次给药即可达到Css 。,