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1、糖尿病管理 力平之-神奇的微血管获益,浙一医院心内科 姜文军,糖尿病患者微血管的剩留风险非诺贝特的微血管获益-循征证据国外非诺贝特获得的新适应症,糖尿病患者微血管的剩留风险非诺贝特的微血管获益-循征证据国外非诺贝特获得的新适应症,2型糖尿病患者微血管剩留风险巨大,Gaede P et al. N Eng J Med 2008;358:580-91.,强化干预: 口服降糖药物、 抗高血压药物、 降脂药物 + 饮食和生活方式改变, 平均随访 13.3 年 HbA1c= 7.7% Sys BP=140 mmHg Dias BP=74 mmHg LDL-C= 71 mg/dl(1.8) HDL-C=5
2、1 mg/dl(1.3) TG= 29-1148 mg/dl 中位数99 mg/dl,STENO-2 研究: 13.3年随访,积极血压控制并不能完全减少微血管并发症风险,UKPDS:降低血压（150/85mmHg）可使视敏度缺失的发生减少47%（P=0.0004），但在神经病变或肾脏疾病的风险上无明显改变。1 ADVANCE强化降低血压（收缩压:5.60.2mmHg,舒张压:2.20.1mmHg ）在微血管事件风险上无明显作用。2 DIRECT-Protect 2坎地沙坦阻断肾素-血管紧张素系统（RAS），并不明显延缓2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变的进展。3,1.UKPDS 39.BMJ .
3、1998;317:713-20 2.Patel A, et al. Lancet.2007;370:829-40 3.Sjlie AK, et al.Lancet.2008;372:1385-93,强化血糖控制并不能完全防治微血管并发症,UKPDS1:糖化血红蛋白（HbA1c）每降低1%，微血管的联合终点降低37%。需要激光治疗的视网膜病变玻璃体出血致死性或非致死性肾衰ADVANCE: 强化血糖控制（HbA1c6.5%）组中，肾脏病变降低了21%，但对视网膜病变无明显作用。2,1.UKPDS 35. BMJ.2000;321:405-12 2.Patel A,et al. N Engl J M
4、ed.2008;358:2560-72,他汀对微血管事件的疗效,1. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet 2004;364:685-96. 2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Lancet 2005;366:1267-78. 3. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Curr Med Res Opin 2002;18:220-8. 4. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durringto
5、n PN, et al. Am J Kidney Dis 2009;54:810-9. 5. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. Lancet 2003;361:2005-16.,糖尿病患者微血管的剩留风险非诺贝特的微血管获益-循征证据国外非诺贝特获得的新适应症,FIELD （非诺贝特干预降低糖尿病事件研究 ）,研究对象：T2DM（22%合并CVD） 治疗：非诺贝特 （200 mg qd） vs. 安慰剂 主要终点：非致死性MI+CHD死亡 所有患者均接受常规治疗， 包括加用其他降脂治疗,9,795 例患者,非诺贝特 200 m
6、g/d, n = 4,895,安慰剂, n = 4,900,平均随访5年,+其他降脂疗法,+其他降脂疗法,Lancet 2005; 366: 184961,FIELD微血管事件终点 - 预先确定的终点,激光治疗 肾病发展 截肢术 视网膜病变发展 蛋白尿, 肾小球滤过率下降 非创伤性,非诺贝特,安慰剂,非诺贝特有效延缓糖尿病视网膜病变进程(FIELD),累积风险 (%),随机分组后的年数,HR = 0.70 95% CI = 0.580.85 p = 0.0003,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,非诺贝特,安慰剂,6,FIELD Study Investigators. Lan
7、cet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61,在指定的年限仍在随访的患者数,起效迅速，8个月即可获益 此获益独立于血糖和血压控制,FIELD Study Investigators. Lancet 2007;370:1687-97.,非诺贝特显著降低糖尿病视网膜病变首次激光治疗需求,FIELD,FIELD研究：非诺贝特降低白蛋白尿的进展,降低白蛋白尿的进展达 14% (p=0.002)“这种效果不能以HbA1c 的降低或其他合并治疗药物解释，也不能以非诺贝特组轻微的血压降低来解释。”,FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366:
8、1849-61,非创伤性截肢(FIELD),所有患者均因糖尿病而截肢，随访这些患者至FIELD研究结束（n=115 1.2%） 由2个临床医师以盲法方式独立观察研究中所有非创伤性截肢 非创伤性截肢分为范围较大截肢或小指节截肢（分别为踝关节以上或以下的截肢） 如果同一肢体没有并发大血管病变，小指节截肢被推定为微血管病变所致,Rajamani K et al. Lancet. 2009;373:1780-8.,非诺贝特显著减少2型糖尿病患者的首次截肢(FIELD),在5年的随访期间，非诺贝特的益处在治疗1.5年后就显现出来,Rajamani K et al. Lancet. 2009;373:17
9、80-8.,非诺贝特显著减少微血管病变所致的截肢(FIELD),Rajamani K et al. Lancet. 2009;373:1780-8. Keech AC et al. Lancet. 2005;366:1849-61. Keech AC et al. Lancet. 2007;370:1687-97.,非诺贝特对这组截肢患者的疗效，进一步支持其对视网膜病变和肾脏病变等微血管病变的临床益处。,风险降低 (%),0,5,10,15,20,25,30,35,白蛋白排泄率,总结：非诺贝特的微血管获益（FIELD）,获益独立于血糖 (HbA1c) 和血压控制或合并症!,Lancet. 20
10、05;366:18491861,需激光治疗的 视网膜病变,Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,根据患者 LDL-C 水平和 CVD 病史 *生物等效于 200 mg 微粒化和 145 mg 纳米晶体. eGFR 30-50 mL/min/1.73 m2 的患者接受较低剂量的非诺贝特, 约为常规剂量的 1/3,ACCORD-Lipid 糖尿病控制心血管危险行动-血脂分支试验,研究对象：T2DM（37%合并CVD） 治疗：非诺贝特 （1
11、60 mg qd） vs. 安慰剂 主要终点：非致死卒中+非致死MI+CVD死亡,ACCORD-Eye： 非诺贝特显著降低糖尿病视网膜发生和进展风险,40% p=0.006OR 0.60 95% CI 0.42-0.87,The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub.,ARR = 3.7% NNT = 27,主要终点发生率 (%),10.2%,6.5%,0,2,4,6,8,10,12,辛伐他汀 + 安慰剂,辛伐他汀 + 非诺贝特,主要终点,基线有DR的患者中获益更为显著,P
12、rogression of DR (primary endpoint) defined as progression of 3 steps or more on the ETDRS scale or development of diabetic retinopathy necessitating laser photocoagulation or vitrectomy,-40% 相对风险 p=0.006,-57% 相对风险 优势比0.43 (95% CI 0.27-0.70),ACCORD Eye: Progression of DR by retinopathy status at bas
13、eline,整体人群1 (n=1,593),基线有DR的人群1,2 (n=817),1. ACCORD Study Group 363(3):233-44. 2. ACCORD Eye Clinical Study Report (1000289863). 15 May 2013.,DR进展发生于: 整个人群:非诺贝特组6.5% vs. 安慰剂组10.2% 基线有DR亚组人群: 非诺贝特组6.7% vs.安慰剂组 13.6% 基线无DR患者中未观察到获益(非诺贝特组6.2% vs.安慰剂组 6.4)1,23,ACCORD-Lipid：非诺贝特显著减少蛋白尿,与既往 DAIS/FIELD研究2,
14、3结论 一致,白蛋白尿发生率 ( %),以尿白蛋白/肌酐比值表示 mg/g,1. ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. 2. FIELD Study Investigators. Lancet 2005;366:1849-61. 3. Ansquer JC et al. Am J Kidney Dis 2005:45:485-49.,糖尿病患者微血管的剩留风险非诺贝特的微血管获益-循征证据国外非诺贝特获得的新适应症,2013-10-11非诺贝特在澳大利亚获批DR新适应症,26,2014英国心血管疾病预防指南推荐意见,降脂治
15、疗独立于降脂作用之外，贝特类药物具有预防和治疗2型糖尿病视网膜病变的作用。,PPAR-激动剂非诺贝特 两项大型、长期的临床研究确证了非诺贝特在DR中的获益,1. ACCORD Study Group 366:1849-61.,28,Fibrates and Diabetic Retinopathy,非诺贝特预防视网膜渗出(Harrold BP et al, Diabetes 18:285-291,1969) (Dome PA, Arch Ophtalmol 37:393-400,1977),非诺贝特阻止视网膜血管新生(Sato M, Nippon Rinsho 63(4):603-8, 2005),糖尿病视网膜病变的直接效果,结论,贝特类药物通过激活PPAR发挥血管保护作用，可显著降低T2DM患者的微血管并发症风险 此获益是独立于血糖和血压外额外的获益 当糖尿病TG1.7mmol/L时，应立即启用非诺贝特治疗保护微血管,谢 谢,
