药物的化学结构与药效的关系

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1、第一章 药物的化学结构与药效关系,本章主要内容： 药物的基本结构与药效的关系 药物的理化性质与药效的关系 药物的结构因素与药效的关系 结构改造与药效的关系,药物的构效关系,药物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理作用）之间的关系， 简称构效关系（structure-activity relationships SAR） 研究药物的构效关系 是药物化学的中心内容之一。,药物分类,根据药物化学结构对生物活性的影响程度作或作用方式不同分为： 结构特异性药物 结构非特异性药物,结构非特异性药物,药效与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质影响 全身麻醉药 从其化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃

2、、醇、醚、烯烃等 其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响 镇静催眠药,结构特异性药物,与药物结构、理化性质密切相关其作用与体内特定的受体相互作用有关同一药理作用类型的药物与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构（药效结构）,药物和受体的相互作用,药物效应动力学,药物的基本作用,1,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,药物效应动力学,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,作用性质：兴奋和抑制 作用方式：局部和全身 作用双重性：防治和不良反应（副反应和毒性反应、停药反应等）,药物效

3、应动力学,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,以受体为靶点 以酶为靶点 以离子通道为靶点 以核酸为靶点,药物效应动力学-受体,常见与受体有关的药物,酶的活性中心,常见与酶有关的药物,离子通道( ion channel )绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关的有选择性开关的多次跨膜通道特点一 具有离子选择性，离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的最快速率的1000倍以上二 离子通道是门控 离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信号多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化学

4、信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道,离子通道的类型,药物效应动力学,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,非特异性作用机制 （与分子整体表现的理化性质有关 特异性作用机制 （与分子的某部分结构有关）,药物效应动力学,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,受体有：特异性、灵敏性、饱和性、可逆性、可调节性 与受体结合的药物按效应可激动药和拮抗药,药物的体内过程,2,2,从细胞膜外转到膜内的过程 被动转运：由高浓度向低浓度方向转运（简单扩散和易化扩散） 主动转运：由低浓度向高浓度转运，需要消耗生物能 膜动转运（胞饮和吞噬）,药物代谢动力学,

5、药物的体内过程,2,2,吸收用药部位进入血液循环 分布：通过血液循环分布到作用部位 生物转化（肝） 排泄（肾）,药物代谢动力学,单纯扩散,脂溶性小分子通过单纯扩散进入细胞（自由扩散）,经载体的易化扩散,转运的物质：葡萄糖（GL），氨基酸（AA)等小分子亲水物质,经通道的易化扩散,转运的物质：带电离子,药物的基本结构对药效的影响,在构效关系研究中，具有相同药理作用 的药物，将其化学结构中相同或相似的部分，称为基本结构或 药效结构。 许多类药物都可以找出其基本结构，如,具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构,磺胺类药物,青霉素类药物,eg：局麻药、喹诺酮类药物,基

6、本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。,第二节 药物的理化性质与药效的关系,对药物的药理活性影响较大的性质有： 药物的溶解度、分配系数、解离度、表面活性,一、溶解度、分配系数对药效的影响,水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液药物要转运或扩散至血液或体液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（亲水性）药物要通过生物膜需要一定的脂溶性（亲脂性）,药物口服吸收过程: 过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相和水相

7、中分配平衡后PCo/Cw P值通常较大，常用其对数lgP 药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性,作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。,脂水分配系数有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能显示最好效用。 lgP值0.52为好。,如：局麻药作用于局部，不需要透过血脑屏障进入脑组织，脂溶性要求与全麻药不同，在穿透局部的神经组织细胞膜时，须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部浓度高；为保持合适的脂水分配系数，产生较好的局麻作用，也要有较好的亲脂性部分。,药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时增强水溶性如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配

8、系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。 反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。,药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性,分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。主要取决于化学结构疏水性：芳香基、脂肪基、卤素亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，lgP增加4 20倍；增加CH2 ， lgP增加2 4倍；引入OH， lgP下降5 150倍。,引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的

9、递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2,2、解离度对药效的影响,有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。 故药物应有适宜的解离度,酸性药物随介质PH增大，解离度增大，体内吸收率较低； 碱性药物随介质PH增大，解离度减小，体内吸收率较高。,弱酸性药物在胃中吸收,在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收 苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（

10、pKa 3.5 ) 弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收,弱碱性药物在肠道中吸收,在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收 奎宁 pKa （HB+) 4.2 麻黄碱 pKa （HB+) 9.6,离子化药物的吸收,完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差 消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部 如氢溴酸东莨菪碱，溴甲阿托品,思考？,阿司匹林和西咪替丁分别口服，主要在胃肠道的哪各部位吸收？,西咪替丁 （甲氰咪胍）,第三节 药物的结构因素与药效的关系,官能团对药效的影响,药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性，但某些特定官能团的变化可使整个分子

11、结构发生变化，从而改变理化性质，进一步影响药物与受体的结合以及药物在体内的转运、代谢，最终使药物的生物活性改变。,如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，,睾酮,雌二醇,甲睾酮,炔雌醇,位阻增加，不易代谢而口服有效,（一）烃基,（二）卤素,卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。,（三）羟基和巯基,引入羟基-OH可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。巯基-SH形成氢键能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易吸收。例：硫喷妥钠&异戊巴比妥

12、,（四）醚和硫醚,醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂水交界处定向排布，易于通过生物膜。 硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大 硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，,奥美拉唑,氧和亚甲基为电子等排体， 互相替换对生物活性影响不大。,五、醚和硫醚,醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则

13、会对活性有一定影响。硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。,（五）磺酸、羧酸、酯,磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离 度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减 弱，毒性降低。,硫酸分子式中失去一个羟基后剩余的部分叫做磺酸基，也称为磺基，分子式为HSO3,羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。, R-COOH ,羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应

14、生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。,（六）酰胺,酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力，常显示结构特异性。,内酰胺类药物,盐酸普鲁卡因,盐酸普鲁卡因胺,（七）胺类,胺类药物的氮原子上含有未共用电子对， 一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸 性基团成盐；另一方面含有未共用电子对 的氮原子又是较好的氢键受体，能与多种 受体结合，表现出多样的生物活性。,去甲肾上腺素,麻黄碱,二、官能团对药效的影响,1、烃基（-R）的引入，增大脂溶性 2、卤素（-X）的引入，增大脂溶性 3、羟基（-OH）的引入，增大水溶性巯基（-SH）的引入，增大脂

15、溶性 4、氧醚键（-O-）的影响，脂水两相分布硫醚键（-S-)的影响，增大水溶性亚砜或砜增大酯溶性。,5、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性羧酸（-COOH），成盐增大水溶性，生物活性下降。酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收 6、酰胺（-CONHR)的影响，稳定性提高 7、胺类（-NH2,-NHR,-NR2)的影响,三、立体结构对药效的影响,药物对受体的作用部位有特殊的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。 药物和受体的相互作用有两个条件：电性的互补性、立体结构的互补性。 立体结构对药效的影响主要体现在：光学（对映）异构、几何异构和构象异构。,(一) 原子间距离对药效的影响,官能团之间的

16、距离对药效的影响,雌二醇,反式己烯雌酚,顺式己烯雌酚,(二)立体异构对药效的影响,1.几何异构,若双键的四个取代基不同 ，会使得分子产生顺反异构体。 几何异构体的官能团排列相差大，理化性质和生物活性都会有差别。,如盐酸雷尼替丁的反式体具有抗溃疡作用，而顺式体无活性。,盐酸雷尼替丁的反式体,盐酸雷尼替丁的顺式体,2.光学异构具有手性中心的药物旋光性不同物理性质和化学性质相同生物活性有时存在很大差别，主要有：,（1）对映体具有等同的药理活性和强度例如抗组胺药异丙嗪和局部麻醉药丙胺卡因,（2） 对映体产生相同的药理活性，但强弱不同例如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体,右旋体,左旋体,（3） 对映体中一个有活性，一个没有活性例如抗高血压药物L-甲基多巴和D-甲基多巴，仅L-构型的化合物有效。,L-甲基多巴,