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1、肾上腺皮质激素类药物 甲状腺激素和抗甲状腺药,第35章 肾上腺皮质激素类药物 （Adrenocorticosteroids),是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。,皮质激素,第35章 肾上腺皮质激素类药物 （Adrenocorticosteroids),【分类】,第35章 肾上腺皮质激素类药物 （Adrenocorticosteroids),第35章 肾上腺皮质激素类药物 （Adrenocorticosteroids),肾上腺皮质,【肾上腺皮质激素的分泌和调节】,1.肾上腺皮质激素的分泌和生成受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴（hypothalamic-pituitar
2、y-adrenal axis)的调节。 2.心理因素、过冷过热、损伤和感染等应激因素都能激活垂体肾上腺系统。,第35章 肾上腺皮质激素类药物 （Adrenocorticosteroids),下丘脑,CRH（+）应激,垂体前叶,ACTH,肾上腺皮质,肾上腺皮质激素,负反馈调节,阿片肽(-),ACTH分泌的昼夜节律,【昼夜节律】1. 分泌高峰（每日上午8-10时，20微克/100毫升） 2. 低潮（午夜12时，5微克/100毫升）,ACTH,与肾上腺皮质激素有关的疾病,1.阿狄森氏病(肾上腺皮质功能减退)2.柯兴氏综合征(肾上腺皮质机能亢进)3.先天性肾上腺功能增进症4.女性化肾上腺皮质肿瘤5.醛
3、固酮增多症等,肾上腺皮质激素基本结构 -甾核,【化学结构与构效】,羰基,酮基,双键,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键糖代谢和抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,甲基,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH,C11上无O 或有O与C18相联,药物的化学结构改造,1.泼尼松龙 C9加氟，C16加- 羟基 曲安奈得。抗炎作用增强，水盐代谢更弱。如将其C16以- 甲基或-甲基取代 地塞米松和倍他米松。,曲安奈得,药物的化学结构改造,3.将地塞米松和倍他米松的C6上再加一个氟，同时在C16和C17上接以缩丙酮，变为氟轻松。抗炎作用则更强，水盐代谢也很强。,地塞
4、米松,第一节 糖皮质激素,1.生理剂量：只影响正常的物质、水盐代谢.2.应激状态：分泌大量的激素，使机体适应内外环境变化所产生的刺激。3.药理剂量：除影响物质、水盐代谢外， 还有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。,【药物分类】,天然品：可的松、氢化可的松。作用持续时间8-12h,短效,中效,长效,泼尼松 、泼尼松龙 、甲泼尼松龙 曲安西龙。作用持续时间12-36h地塞米松、倍他米松。作用36-54h,合成品,【体内过程】,1.注射、口服均可吸收。血浆蛋白结合率90%2.在肝中代谢转化，首先是C4与C5的双键被加氢还 原；随之C3的酮基被羟基取代，进而与葡萄糖醛酸或硫酸结合，由尿排出。,80%与
5、皮质激素运载蛋白（CBG）结合，10%与白蛋白结合,【体内过程】,3.可的松与泼尼松等第11位碳原子上的氧，在肝中转化为羟基，生成氢化可的松或泼尼松龙方有活性。4.氢化可的松的血浆半衰期为80-144min,但在2-8h后仍具生物活性，其生物学半衰期比血浆半衰期长。泼尼松龙的t1/2 为200min。,【药理作用及机制】,1.对物质代谢的影响-糖代谢 肝糖原、肌糖原、血糖 机制 （1）促进糖元异生。利用肌肉蛋白质的代谢产物合成糖原； （2）减少机体组织对GS的利用，增加中间代谢产物乳酸和丙酮酸在肝、肾合成GS； （3）减慢GS分解为co2的过程。,第一节 糖皮质激素,1.对物质代谢的影响-蛋白
6、质代谢（1）促进分解，增高尿中氮的排泄量。 （2）抑制合成（大剂量）负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢。,大量长期使用，使体内蛋白质减少,短期使用无明显的影响。长期使用可促进其分解，抑制其合成，出现向心性肥胖。机制增高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂肪分解并重新分布。,1.对物质代谢的影响-脂质代谢,GC升高血糖使胰岛素增加并使某些组织脂肪沉积,可能是四肢的组织对胰岛素的敏感性比较低所致,1.对物质代谢的影响-核酸代谢,糖皮质激素主要通过影响敏感组织中的 核酸代谢来影响各种物质代谢。 （1）氢化可的松可诱导合成某种特殊的mRNA，表达一种抑制细胞膜转
7、运功能的蛋白质。 （2）可促进肝细胞中其它多种RNA及某些酶蛋白的合成。,对物质代谢的影响-水盐代谢,有较弱的盐皮质激素作用保钠排钾 利尿作用：增加肾小球滤过率、拮抗抗利尿激素，减少肾小管对水的重吸收。 减少小肠的钙吸收、 抑制肾小管对钙的重吸收。浮肿、高血压、低血钾、低血钙,大量长期应用,第一节 糖皮质激素,多种原因,物理化学免疫感染,因素所致炎症均有效,早期:减轻红、肿、热、痛症状。 后期:减轻后遗症的产生。,有利方面,炎症各期,2、抗炎作用,可抑制毛细血管和成纤维细胞增生；抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织的增生，减少粘连和瘢痕。,第一节 糖皮质激素,不利方面,防御机能降低易致感染扩散
8、,影响创伤愈合,2、抗炎作用,抗炎机制,1.经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素与胞质内的激素受体结合产生效应（为主要机制）。GR：有800个氨基酸组成，分2个亚型，即： GR和 GR。前者易活化产生经典的激素效应，后者不具备与激素结合的能力，起拮抗体作用。,GRGR未活化时与两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)结合，形成一种大的复合体 。作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应。,抑制性蛋白,GR受体激活后的反应,GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与特异性DNA位点即靶基因启动子序列的糖皮质激素
9、反应元件（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）相结合 ，影响基因转录，使相应基因转录增加或减少 ，改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。,对炎症抑制蛋白及某些靶酶合成的影响：誘导脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花生四烯酸炎性介质PGI2、 PGE2和 LT。抑制誘导型NO合酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO、PG）,糖皮质激素具体的抗炎作用,第一节 糖皮质激素,抗炎的基因效应 对细胞因子及粘附分子的影响细胞因子：使TNF、IL-1、2、6、8减少粘附因子：转录水平上直接抑制E-选择素及ICAM-1（细胞内粘连分子）的表达。 诱导细胞的凋亡 由GR介导
10、基因转录变化，激活某些酶如：caspase和特异性核酸内切酶，而导致细胞凋亡。,2.非经典作用原理快速效应,（1）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体。 （2）非基因生化效应： 如甲基泼尼松龙可溶解于细胞膜，影响细胞膜的生化特性，进一步影响线粒体内膜导致离子的通透增加，继而出现氧化磷酸化耦联解离。也可不通过减少ATP的产生直接抑制阳离子循环，影响细胞的能量代谢。 （3）细胞浆受体外成分介导的信号通路效应：如HSP90等受体外成分可激活某些信号通路产生快速效应,非基因受体介导的效应,第一节 糖皮质激素,3、免疫抑制作用（1）对免疫系统有多方面的抑制作用，但有剂量和种属的差异性。（2）能干扰人淋
11、巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的聚集等。,小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制由B细胞转化为浆细胞的过程，减少抗体生成，抑制体液免疫。大鼠、小鼠和家兔敏感，可使动物胸腺缩小，脾脏淋巴结减少，血中淋巴细胞溶解。,可用于器官移植排异反应和皮肤迟发性过敏反应。,免疫抑制作用的方式,（1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 （2)减少血中的淋巴细胞使敏感动物淋巴细胞破坏和解体 从血中移行至血液以外组织 （3)干扰体液免疫,使抗体生成减少（大剂量） （4)抑制过敏介质的释放,1.诱导淋巴细胞DNA降解，具有特异性。 2.诱导淋巴细胞凋亡：体、内外实验发现胸腺细胞可出现
12、凋亡小体。 受影响的主要是CD4/CD8 双阳性的未成熟的淋巴细胞。,糖皮质激素抗免疫作用的机制,3.影响淋巴细胞的物质代谢：减少GS、氨基酸及核苷的跨膜转运过程，抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的生物合成，减少淋巴细胞中RNA聚合酶的活力与ATP的生成。4.抑制转录因子NF-B的活性 正常情况下， NF-B与其抑制蛋白IB结合无活性。一旦被激活， IB被解离，NF-B则进入核内与特异的启动子结合，调控基因的表达。,NF-B 过度激活可导致多种炎性细胞因子的生成。,糖皮质激素抑制NF-B活性的机制,（1）糖皮质激素通过其受体直接与RelA相互作用，抑制NF-B与DNA的结合，阻断其调控作用
13、； （2）通过增加NF-B抑制性蛋白IB的基因转录，抑制NF-B的活性，抑制免疫反应。,4、抗毒和抗过敏作用,提高机体对内毒素的耐受力，减轻中毒反应症状。不能中和内毒素，对外毒素无效。减少过敏介质（组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽）的产生。,5、抗休克作用,机制 （1)抑制某些炎性因子的产生，改善微循环。 （2)稳定溶酶体膜，抑制心肌抑制因子MDF 生成。 （3)扩张痉挛收缩血管和兴奋心脏。 （4）机体对细菌内毒素的耐受力。,大剂量的糖皮质激素常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。,6、其它作用,（1）允许作用（permissive action)对某些组织细胞无直接活性，但可
14、增强其他物质的作用。 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的升高血糖作用。,7.其它作用,（2）退热作用 （可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶媒体膜有关） （3）可提高中枢神经系统的兴奋性： 大剂量可诱发精神失常、癫痫和导致儿童惊厥。,（4）影响血液与造血系统:刺激骨髓造血,7.其它作用,（5）消化系统：诱发或加重溃疡。 （6）对骨骼的影响：可出现骨质疏松（特别是脊椎骨）机制可能是抑制了成骨细胞的活力，减少骨中胶原细胞的合成，促进胶原和骨基质的分解所致。（7）心血管系统：可增强血管对其它活性物质的反应，糖皮质激素可增加血管壁上Ad受体的表达。患者可出现高BP。,糖皮质激素作用总
15、结,对三大物质代谢的影响（一高两低） 对水盐代谢影响（保钠排钾、降血钙） 允许作用 抗炎、抗过敏作用 抗毒、抗免疫作用 抗休克作用和其他作用,【临床应用】,1、严重感染或炎症 （1）严重急性或中毒性感染细菌性感染：如中毒性菌痢、暴发性流行性脑膜炎、中毒性肺炎、败血症等。应用有效抗菌素激素 病毒性感染：（少用）对严重传染性肝炎、严重急性呼吸综合征（Sever acute respiratory syndromes, SARS)、结流行性腮腺炎、麻疹、乙脑有缓解症状，减轻损害作用。 结核病急性期：特别是以渗出为主的结核病，使用常规剂量的1/2-1/3。,提高耐受性，减轻中毒反应，争取抢救时间。,脑
16、膜炎、胸膜炎、心包炎和腹膜炎等,（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症用于人体重要器官的炎症或由于炎症损害或恢复时产生的粘连和瘢痕（风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎和烧伤等）非特异性眼部炎症 可迅速消炎止痛， 防止角膜浑浊和疤痕粘连。,虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎,2、用于自身免疫相关性疾病 （1）自身免疫性疾病：多发性皮肌炎首选、综合疗法,不易单用。,包括自身免疫性疾病、器官移植排异反应、 及过敏性疾病,系统性红斑狼疮,皮肌炎患者,【临床应用】,（2）过敏性疾病：当使用肾上腺素受体激动剂和抗组胺药严重或无效时,可合用激素。目的是抑制抗原抗体反应所导致的组织损害和炎症。 （3）器官移植排斥反应（合用免疫抑制剂）：对异体器官移植手术后产生的免疫性排斥反应，可用糖皮质激素进行预防和治疗。,
