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1、药物与肾脏,2018/8/31,2,教学内容,一、肾脏与药物代谢动力学 1. 药物在肾脏的代谢及排泄 2. 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响 二、利尿剂： 作用机制、临床应用、不良反应 三、糖皮质激素在肾脏病中的应用,2018/8/31,3,药物在肾脏的代谢,肾脏药物代谢酶 相代谢酶：含量或活性均较肝内低， 裂合酶可促使S-6-嘌呤-L-半胱氨酸转化成6-MP，在肾脏蓄积发挥抗肿瘤和免疫抑制作用而相酶在肾脏中含量较高,2018/8/31,4,药物在肾脏的排泄,(1)肾小球滤过： 影响因素：药物血浆蛋白结合率、肾小球滤过率 (2)肾小管分泌：主动转运系统：有机酸分泌与有机碱分泌系统。(3)肾小管的
2、重吸收： 影响因素：药物理化性质、尿液pH,2018/8/31,5,肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,肾病对药物吸收的影响 胃肠道功能紊乱出现恶心、呕吐和腹泻使药物在胃肠道内的停留时间缩短； 腹膜透析患者合并腹膜炎使肠蠕动减弱，造成胃排空延缓； 胃内尿素酶分解尿素产生氨使胃内pH 升高，引起弱酸类药物吸收减少； 肝脏降低了对某些药物摄取率使其首过效应改变。如普萘洛尔在尿毒症时首过效应显著降低，血药浓度明显增高。,2018/8/31,6,肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,肾病对药物分布的影响 蛋白结合率：酸性药物结合率降低（如巴比妥类、呋塞米、头孢菌素等），而某些碱性药物结合率增加（如奎尼丁及利多卡
3、因）或不变（ 地西帕明），仅少数下降（ 吗啡）。 影响因素：低蛋白血症、白蛋白组成和结构异常、内源性物质大量蓄积 表观分布容积：肾功不全，肾小球滤过率降低造成水钠潴留出现的水肿、体腔积液可增加药物的表观分布容积；部分药物减少（地高辛）。 解离度：代谢性酸中毒时，血pH 降低引起弱酸性药物的非解离性部分增加。,2018/8/31,7,肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,肾病对药物代谢的影响 肾脏1-羟化酶催化25-羟基维生素D转化为有活性的1，25-二羟基维生素D3。肾脏疾病，D3缺乏 慢性肾衰肾脏代谢功能下降 非肾清除减少，抑制肝脏代谢酶系，影响药物代谢。,2018/8/31,8,肾脏疾病对药物代
4、谢动力学的影响,肾病对药物排泄的影响 肾功不全时药物的肾脏排泄速度减慢或清除量降低，主要经肾脏排泄的药物及其活性代谢产物易在体内蓄积，使药物的血浆半衰期延长，导致药物的毒副作用发生率明显增高 机体积聚的内源性有机酸竞争性地抑制酸性药物排泄 尿中蛋白与呋塞米结合抑制其作用,2018/8/31,9,利尿剂 （Diuretics）,1高效能利尿药 ：主要作用于肾脏髓袢升支粗段，减少Na+的重吸收20%25%。呋塞米、布美他尼 2中效能利尿药：主要作用于远曲小管近端，使Na+的重吸收减少5%10%。噻嗪类、氯噻酮等 3低效能利尿药： 作用于远曲小管的末段和集合管，使Na+的重吸收减少1%3%。螺内酯、
5、阿米洛利、氨苯蝶啶 作用于近曲小管：碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）,2018/8/31,10,2018/8/31,11,乙酰唑胺,碳酸酐酶 CO2+H2O H2CO3H+HCO3-,2Cl-,2Cl-,Cl- Na+尿素,皮质部,髓质部,醛固酮,近曲小管,远曲小管,集合管,ADH,Na+,H2O,HYPER 1000,H2O,2018/8/31,12,2018/8/31,13,乙酰唑胺,噻嗪类,碳酸酐酶 CO2+H2O H2CO3H+HCO3-,呋塞米,螺内酯,阿米洛利 氨苯蝶啶,2Cl-,2Cl-,Cl- Na+尿素,皮质部,髓质部,醛固酮,近曲小管,远曲小管,集合管,ADH,Na+,H2O,H
6、YPER 1000,H2O,2018/8/31,14,2018/8/31,15,保钾利尿药 螺内酯 Spironolactone 氨苯蝶啶 Triamterene 阿米洛利 Amiloride 排钾利尿药 呋塞米 Furosemide 噻嗪类 Thiazides,2018/8/31,16,（一）高效能利尿药,袢利尿药（loop diuretics）: 主要作用在肾小管髓袢升支粗段 呋塞米（furosemide, 速尿，呋喃苯胺酸） 【体内过程】 口服生物利用度为60-70%， 服后1-2h达峰浓度，作用维持68h， 血浆蛋白结合率为91%97%；主要分布在细胞外液 大部分以原形经近曲小管有机酸
7、分泌通道分泌或经肾小球滤过， t1/2：30-60min（肾功能正常者）；75-155min（无尿患者）；11-20h（肝肾功能同时严重受损者）,2018/8/31,17,药理作用,1.利尿作用：迅速、强大而短暂机制： 抑制髓袢升支细胞膜Na+-K+-2Cl+共转运子，抑制Na+、 K+、 Cl-重吸收，降低了肾脏的稀释功能，同时使髓质间隙渗透压降低，也降低了肾脏的浓缩功能，排出大量等渗尿（50-60L/24h）。 促进远曲小管Na+-K+交换，排K+进一步增多。 尿中Na+、Cl、K+、Mg2+、Ca2+排出增多，低氯性碱中毒。,2018/8/31,18,药理作用,2. 对血流动力学的影响
8、-降低肾血管阻力：增加肾血流量，对急性肾功能衰竭有利。- 机制：可能与影响前列腺素代谢有关（PGE2 ）,2018/8/31,19,临床应用,水肿性疾病：心、肝、肾性水肿（中、重度） 急性肺水肿和脑水肿利尿使血容量下降、回心血量减少，减轻心脏前负荷扩张小动脉，减轻心脏后负荷扩张肺血管，减轻肺渗出，改善肺淤血,2018/8/31,20,临床应用,防治急性肾功能衰竭：早期急性肾衰防治，禁用于无尿的肾衰患者，增加肾血流量，改善少尿及肾缺血；利尿作用可冲洗肾小管，防止肾小管萎缩及坏死 高钙血症 加速毒物排泄 高血压：急进型高血压、高血压危象,2018/8/31,21,不良反应,1、水和电解质紊乱- 低
9、钾、低钠、低钙血症，低氯性碱中毒、 低血Mg2+ 2、耳毒性- 大量长期使用造成耳鸣，听力或暂时性耳聋。 3、其他- 过敏反应：皮疹、间质性肾炎- 血糖升高或原有糖尿病加重- 高尿酸血症利尿剂造成血容量不当改变导致的副作用 如低血压 器官灌注不足 肾衰竭 如血容量减低 血液浓缩 梗塞 尤其是脑梗塞和心肌梗塞,2018/8/31,22,利尿性抵抗,在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态 机制：利尿剂药物动力学变化；肾功能受损；低钠血症；水钠潴留；NSAIDs 对策 限制钠盐摄入 静脉应用袢利尿药 联合用药 袢利尿剂+ 氢氯噻嗪/美托拉宗 合用ACEI 应用增加肾血
10、流的药物：多巴胺,2018/8/31,23,托拉塞米（torasemide）,长效髓袢利尿药，t1/2 3.5h，作用持续近24h。80%经肝脏代谢，仅20%以原形经肾排泄 抑制Na+-K+-2Cl+同向转运体；抑制醛固酮与受体结合 利尿作用强（呋塞米的3倍），持久。 对糖代谢和脂代谢无不良影响 应用：心性、肾性、肝性水肿，对CHF有效率高于呋塞米；脑水肿；原发性高血压 不良反应：水、电解质紊乱、耳毒性等不良反应几率低于呋塞米 （一般不引起低血钾）；对尿酸排泄无影响；肾衰患者用药安全,2018/8/31,24,布美他尼（bumetanide）,药理作用、机制、临床应用与呋塞米相似 利尿作用约为
11、呋塞米20-60倍，对呋塞米无效者仍可能有效不良反应轻，排钾作用弱于呋塞米,2018/8/31,25,（二）中效利尿药,噻嗪类 (thiazides) 氯噻嗪 (chlorothiazide) 氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)氢氟噻嗪 (hydroflumethiazide) 苄氟噻嗪 (bendroflumethiazide) 环戊噻嗪 (cyclopenthiazide) 噻嗪样作用利尿药氯噻酮 (chlortalidone)吲哒帕胺（indapamide)美托拉宗 (metolazone) 等,2018/8/31,26,氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazid
12、e) 【体内过程】,脂溶性较高，口服吸收迅速而完全， 服后12h起效，46h血药浓度达高峰，作用持续时间6-12h。 以原形（有机酸）从肾小管分泌,2018/8/31,27,药理作用,1. 利尿作用 - 中等强度利尿，作用温和持久- 机制：作用于远曲小管近端，抑制Na+-Cl共转运子，使Na+、Cl-重吸收减少，可降低肾脏的稀释功能，但对浓缩功能没有影响。 促进Na+-K+交换-促进Ca2+再吸收。-增加水、及Na+、K+ 、Cl-等离子排泄，增加尿量。,2018/8/31,28,2. 抗利尿作用： 减少尿崩症患者的饮水量和尿量。 磷酸二酯酶 cAMP提高远曲小管对H2O的通透性和再吸收尿量排
13、出 排Na+、Cl- 血浆中离子晶体渗透压中枢渗透压感受器刺激减弱口渴感，饮水，尿量。3. 降压作用：早期：利尿，降低血容量；长期：降低血管平滑肌内Ca2+浓度，扩张外周血管,药理作用,2018/8/31,29,临床应用,水肿性疾病 多种原因引起的轻、中度水肿，如CHF、肾性水肿严重肾功不全时禁用 高血压病尿崩症 对肾性尿崩症，或加压素无效的中枢性尿崩症均有效 特发性高尿钙伴有肾结石,2018/8/31,30,不良反应,1.水、电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等 2.高尿酸血症 3.代谢变化 高血糖、高脂血症 4.过敏反应：与磺胺类、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂具有交叉过敏反
14、应,2018/8/31,31,（三）低效利尿药,留钾利尿药：作用于集合管和远曲小管远端螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利碳酸酐酶抑制药：作用于近曲小管乙酰唑胺,2018/8/31,32,螺内酯 (spironolactone，安体舒通),结构与醛固酮相似，在远曲小管远端和集合管与醛固酮受体结合，阻止醛固酮-受体复合物的形成，从而干扰醛固酮的作用，抑制Na+的重吸收和减少K+的分泌，表现为保钾排钠的利尿作用。特点：利尿作用与体内醛固酮浓度相关，仅在体内醛固酮增多时螺内酯才能发挥作用。 利尿作用弱，起效慢而维时久，,2018/8/31,33,临床用途- 与高、中效利尿药合用治疗顽固性水肿，防止低血钾-与醛
15、固酮升高有关的顽固性水肿（肝硬化和肾病综合征）- 充血性心力衰竭 不良反应 高钾血症 低钠血症；性激素样作用,螺内酯,2018/8/31,34,氨苯蝶啶(triamterene) 阿米洛利(amiloride),药理作用弱的利尿作用。排Na+ 同时保K+。作用于远曲小管远端和集合小管管腔膜Na+ 通道，阻滞Na+的再吸收。继而使K+向管腔分泌的驱动力减少，因而产生排钠、保钾、利尿作用。 作用与醛固酮无关 临床用途单用效果差，常与高、中效利尿药合用治疗顽固性水肿或腹水，加强其利尿效果，同时防止产生低血钾症。不良反应: 高血钾症,2018/8/31,35,乙酰唑胺 Acetazolamide,抑制
16、近曲小管碳酸酐酶，抑制H+-Na+交换，抑制Na+重吸收，利尿作用弱，不良反应多，少用于利尿。 抑制睫状体上皮细胞和CNS碳酸酐酶，减少房水和脑脊液生成 临床应用： 青光眼 高山病引起的肺水肿和脑水肿 碱化尿液：促进尿酸、胱氨酸、阿司匹林的排泄 代谢性碱中毒、癫痫辅助治疗、高磷酸盐血症。,2018/8/31,36,乙酰唑胺 Acetazolamide,不良反应： 过敏反应 代谢性酸中毒 尿结石 失钾 嗜睡、感觉异常、面部和四肢麻木感,2018/8/31,37,脱水药(dehydrate agents),又称渗透性利尿药，具有增加血浆渗透压，产生组织脱水作用。能在肾小球自由滤过，但不易被肾小管素重吸收，产生渗透性利尿作用甘露醇 山梨醇 高渗葡萄糖,2018/8/31,38,
