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1、,病 毒 性 肝 炎,1,病毒性肝炎在我国危害极大,我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%,乙型肝炎患者近3千万,每年近 30万 人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,概 述,2,病原学,3,能引起肝功能损害的病毒有很多，病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五种： 甲型肝炎病毒（HAV） 乙型肝炎病毒（HBV） 丙型肝炎病毒（HCV） 丁型肝炎病毒（HDV） 戊型肝炎病毒（HEV）最近还发现第6型和第7型肝炎病毒： 庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C） TT病毒（TTV）,4,黄热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹
2、病毒（HSV） 风疹病毒(RV),其他能引起肝功能损害的病毒有很多：,它们均非嗜肝病毒所致肝损害为继发性,5,一、甲型病毒性肝炎,甲 肝, HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于小RNA病 毒科肝炎病毒属,病毒形态：,1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。,病毒直径27 nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒,（一）病原学,6,甲 肝,HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活,HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象,100 加热 5 分钟可使病毒灭活,抵抗力：,病毒分型和抗原抗体系统：,HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指
3、标,抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志,7,二、乙型病毒性肝炎,乙肝,（一）病原学,HBV属 嗜肝DNA病毒,土拨鼠肝炎病毒（WHV） 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）,8,Dane颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,乙肝,9,2. HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白 S HBsAg pre-C HBeAg C HBcAg
4、 P DNAP X HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,10,乙 肝,3. HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,出现时间：HBV感染后26个月（潜伏期）,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,曾用名：HA、澳抗,11,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞 DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,12,乙 肝,（2）抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后,（空白期或窗口
5、期）,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。,13,乙 肝,（3）HBeAg,HBeAg是病毒复制和传染性的标志,血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率 为92%左右,14,乙 肝,（4）抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,15,2. HBV基因组结构,pre-s1,pr
6、e-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白 S HBsAg pre-C HBeAg C HBcAg P DNAP X HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,16,（5）HBcAg,乙 肝,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg。,一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性,HBcAg的
7、免疫原性最强,持续时间：618个月,可终身阳性,17,（6）HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志,HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水 平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,18,乙 肝,介绍三个概念：, “两对半”, 血清抗原抗体转换率：HBeAg 抗-HBe, “转 阴”,常用指标：血清HBeAg抗原抗体转换率HBV DNA 阴转率,19,乙 肝,4. HBV感染的常用研究模型,HBV人工培养尚未成功,HBV感染
8、动物模型：黑猩猩、树鼩,HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞,转基因动物：转基因鼠,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,20,三、丙型病毒性肝炎,丙 肝,（一）病原学,HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒,原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNA。,血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电 镜下观察到HCV颗粒。,21,丙 肝,3. 抗-HCV,目前尚无法检测HCV的抗原成份。,抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志,HCV为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属,22
9、,四、丁型病毒性肝炎,丁 肝,（一）病原学,HDV，又称因子。为单股负链RNA病毒。,HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。,1. HDV形态：,直径：3537 nm,表面包裹HBsAg,核心为HDV RNA和 HDAg,23,丁 肝,2. HDAg和抗-HDV,HDAg: 是HDV感染的直接标志 抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志 抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志 慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存,24,戊 肝,五、戊型病毒性肝炎, 戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎, HEV为单股线状正链 RNA病毒，现暂归类于嵌 杯病毒科。, 其流行病学特征、发病机理
10、及临床表现与甲肝类似，不转为慢性。, 抗-HEV：,抗HEV-IgM和抗HEV-IgG两者均可作为近期感染HEV的标志，有早期诊断价值。,25,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV 基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA 传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道 慢性化否 否 是 是 是 否血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM检测 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG,26,流行病学,27,甲 肝,（一）传染源,甲肝：主要为急性患者和隐性感染者,自潜伏期末至发病后10天传染性强,急性
11、黄疸型患者，黄疸前期传染性最强,发病后34周，基本无传染性,28,乙 肝,乙肝： 主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者排毒时间从起病前数周，持续于整个急性期。 慢性乙型肝炎和病毒携带者：其传染性贯穿整个病程。传染性的大小与病毒复制指标有关。（HBeAg，HBV DNA，DNAP），与转氨酶水平高低无关系。在我国，携带HBV的母亲是垂直传播的主要传染源。,29,丙肝：主要为急、慢性丙肝患者和HCV携带者。急性患者从起病前两周起有传染性。起病后血中HCV RNA阳性代表有传染性。由于HCV在血中的浓度很低，因次即使HCV RNA 阴性仍不能排除有传染性。同样，抗HCV阴性，亦不能排除有传染性。这就是
12、为什么不能完全防止输血后丙型肝炎的发生。,丙 肝,30,丁肝： 发生于HBV感染的基础上，也是以慢性患者和病毒携带者为主。 HDAg和抗HD阳性代表有传染性。 戊肝： 以急性患者为主，其传染性从起病前9天到发病后8天最强。,，,31,甲 肝,（二）传播途径：,粪口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染,散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见,暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起甲肝暴发流行，饮用水污染主要引起戊肝暴发流行,甲肝和戊肝：,32,乙 肝,乙肝：,水平传播,最主要途径是注射或粘膜接触含HBV的血液及分泌物,性传播：不少见。,密切接触：有可能,饮食传播
13、：可能性较小。,33,乙 肝,垂直传播,主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触,经胎盘及生殖细胞传播：有可能,医源性传播,输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格,垂直传播是我国HBV感染的主要模式,34,丙肝、丁肝和庚肝：,丙 肝,主要通过血液/体液传播：输血、血透、注射、针 刺等,其他：性传播、垂直传播,基本同乙肝,35,（三）易感人群及免疫力,甲肝好发于儿童与青少年,感染后免疫力持久,我国40岁以上成人90%98%抗HAV-IgG阳性,6个月以内婴儿,母 亲,抗 体,36,乙 肝,乙肝：,（1）感染者年龄高峰：低发病区：2040岁,高发病区：48岁,（2）男女感染率相近，但发病者男多于女,（3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。,（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。,37,丙 肝,丙肝,人群普遍易感，而且不同株、不同型之间无交叉免疫 。抗 HCV抗体是非保护性抗体， HCV感染的母亲所生婴儿感染率高,38,丁 肝,丁肝：,co-infection 未受HBV感染的人群,
