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1、 乙肝孕妇孕期抗病毒治疗概 述 乙型肝炎病毒的慢性感染是全球性的公共卫生问题，我国目前有HBV携 带者约9600万，女性占40%，孕妇携带乙肝病毒约5-10%，围产期母婴 传播是HBV最主要传播途径之一。 自采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来， 婴儿感染率已明显下降，但仍有约10%的婴儿阻断失败。 研究表明：母婴阻断失败的主要原因是宫内感染，而发生宫内感染的 婴儿目前尚无补救措施。 孕妇血清中HBV-DNA载量与母婴传播呈正相关，降低母血病毒载量能降 低宫内感染的风险。 阻断母婴传播是乙肝的源头预防。“母婴传播”概念 指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲； 尤其是表面抗原、e抗原
2、双阳性的母亲； 在妊娠和分娩的过程中，将乙肝病毒传播给胎儿或新 生儿，引起婴儿HBV感染的过程。母婴传播途径 一是宫内传播。婴儿在母体内通过血液循环而感染乙肝病 毒，这种垂直传播方式引起的感染约占5-15%，母婴阻断失 败主要发生在宫内感染的病例。 二是产程传播。即在分娩时婴儿的皮肤、黏膜擦伤或胎盘 剥落时，母亲血液中的病毒通过破裂的胎盘，进入脐带血 ，而进入新生儿体内。这一过程感染的可能性最大，这种 情况也最为多见。羊水和阴道分必物也含有病毒，也可以 传播乙肝。 三是分娩后。婴儿与母亲的密切接触、母乳喂养，也可以 传播乙肝病毒。 母婴传播途径母婴传播途径母婴传播的高危因素1、孕妇体内乙肝病毒
3、含量与母婴传播成正相关高风险： HBV-DNA1106 copeis/ml;低风险： HBV-DNA 1103-6 copeis/ml；极低风险：HBV-DNA1103 copeis/ml。2、胎盘屏障的完整性3、胎儿的遗传易感性4、E抗原的相关性乙型肝炎的母婴传播乙型肝炎的母婴传播 母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%40%50%50%的感染者是因母婴传播而感染的感染者是因母婴传播而感染 如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子6060在两在两年内可感染上乙肝病毒年内可感染上乙肝病毒 e e抗原
4、阳性的妈妈所生的孩子抗原阳性的妈妈所生的孩子95%95%在一年内表面抗原阳性。在一年内表面抗原阳性。 采取干预措施后母婴传播率在采取干预措施后母婴传播率在10%10%以下。以下。Int J Gynaecol Obstet. 1998 ;63:195-202宫内感染宫内感染胎盘结构产时感染产时感染N Engl J Med 1976; 294:746-9产后感染产后感染www.who.int/vaccines-documents/乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗NS Med J. 1987; 100: 412-4. Hepatogastroenterology. 1985; 32: 658. Am J D
5、is Child 1993; 147: 1316-20.我国我国HBVHBV感染率下降感染率下降乙肝后代疫苗免疫的失败率乙肝后代疫苗免疫的失败率疫苗预防失败率各家报道不一 HBV DNAHBV DNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率败率20%20% 联合高效价乙肝免疫球蛋白联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)(HBIG)，仍有，仍有10%10%左右的婴儿左右的婴儿阻断失败阻断失败 这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清宫内感染与母亲血清HBV DNAHBV DNA
6、水平密切相关水平密切相关乙肝宝宝疫苗免疫的失败率乙肝宝宝疫苗免疫的失败率 母亲母亲HBV -DNAHBV -DNA水平与母婴传播水平与母婴传播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87. 在没有疫苗预防的情况下母亲母亲HBV-DNAHBV-DNA水平与母婴传播水平与母婴传播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87. 在没有疫苗预防的情况下抗病毒治疗可有效抑制抗病毒治疗可有效抑制HBVHBV复制复制妊娠期间药物安全性分类妊娠期间药物安全性分类 美国美国FDAFDA根据妊娠期间药物的安
7、全程度把药物分为五类：根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：uA类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害uB类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料uC类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实uD类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用uX类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用Hepatology, 2007, 45:1056-1075 妊娠期间药物安全性分类妊娠期间药物安全性分类Hepatology, 2007, 45:1056-1075 拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入拉米夫定、替
8、比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B B类类u如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过 风险，则可以应用这些药物。 恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性 ，被归入，被归入C C类类。 普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠 期间期间禁忌禁忌应用应用。拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究 早期研究：早期研究：u妊娠38周的妇女对拉米夫定药物动力学与非 妊娠的成年妇女相同u可透过胎盘u经乳汁分泌u新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的 一半 Clin Pha
9、rmacokinet, 1999, 36(1):41-66. J Infect Dis, 1998, 178(5):1327-1333. Am J Obstet Gynecol, 2001, 184(2):153-158.拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究Teratology, 2001, 63(1):26-37. Psychopharmacology (Berl), 2001, 153(4):434-442. Neurotoxicol Teratol, 1999, 21(4):365-373. 以后的研究表明：以后的研究表明：u拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力
10、也没有影响u只有在高剂量(500 mg/kg)的情况下，可能对幼鼠出生 后的行为有一定影响。 u我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全 的，并能有效降低母鼠的HBV-DNA水平。拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书 遗传毒性研究：遗传毒性研究：u拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显 示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤 实验中显示出其微弱的致突变活性u大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢性乙型 肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍)，未见明显的遗传毒 性拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书 生殖毒性研究
11、：生殖毒性研究：u大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临 床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存 活、生长、发育未受明显影响u大鼠和家兔分别给予拉米夫定4000和1000 mg/kg/d ( 血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)口服， 均未表现出明显的致畸作用 拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书 生殖毒性研究：生殖毒性研究：u当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高u大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。 拉米夫定：妊娠期安全性拉米夫定：妊娠期安全性B B类类
12、在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B B 类药物，用于艾滋病的母婴阻断。类药物，用于艾滋病的母婴阻断。 20072007年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比 夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B B类药物类药物。拉米夫定：妊娠期安全性拉米夫定：妊娠期安全性B B类类Hepatology, 2007, 45:1056-1075 拉米夫定阻断拉米夫定阻断HBVHBV母婴传播母婴传播 目前已有多项研究表明目前已有多项研究表明u在妊
13、娠晚期使用拉米夫定是安全的u能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝 疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率美国提出乙肝母婴阻断路线图美国提出乙肝母婴阻断路线图慢性乙肝女性妊娠期的治疗慢性乙肝女性妊娠期的治疗 大约大约1/31/3的乙肝女性在妊娠前即出现肝病的乙肝女性在妊娠前即出现肝病 活动，需要治疗活动，需要治疗 但是：但是：u干扰素的疗效是有限的，只有不到30% 的患者治疗成功u核苷(酸)类似物疗程长，仅有12%的患 者经短期治疗可以停药慢性乙肝女性妊娠期的治疗慢性乙肝女性妊娠期的治疗 如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴的安全如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴的安全 停用拉
14、咪呋定致乙型肝炎孕妇重度发作死亡一例。停用拉咪呋定致乙型肝炎孕妇重度发作死亡一例。海峡医药海峡医药 20052005年第年第1717卷第四期报告。卷第四期报告。 这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治 疗过程中受孕疗过程中受孕拉米夫定在妊娠早期的安全性拉米夫定在妊娠早期的安全性 在在HIVHIV感染女性中的研究：感染女性中的研究：u在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防 HIV的性传播u妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV的母婴传播 所以，所以，HIVHIV感染的女性妊娠均需要感染的女性妊娠均需要全程服用全程服用拉米夫拉米夫 定和齐多夫
15、定治疗。定和齐多夫定治疗。J Infect Dis, 1998,178(5):1327-33 Lancet, 1999,354(9184):1084-9 拉米夫定在妊娠早期的安全性拉米夫定在妊娠早期的安全性 美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在20032003年年7 7月已经监测到月已经监测到35833583例使用了抗逆转录酶药物例使用了抗逆转录酶药物( (拉米夫定、那非那韦、奈韦拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定拉平、司他夫定和齐多夫定) )的母亲所生婴儿，其中的母亲所生婴儿，其中13911391例例在妊娠早期即使用药物治疗。在妊娠早期即使用药物治疗。
16、结论：新生儿异常率没有高于结论：新生儿异常率没有高于CDCCDC提供的群体监测数据提供的群体监测数据3.1%3.1% Am J Obstet Gynecol, 2004,191(3):985-92 替比夫定在妊娠期的应用替比夫定在妊娠期的应用 替比夫定属于妊娠期安全程度的替比夫定属于妊娠期安全程度的B B类药物，其优势在于：类药物，其优势在于：u抗病毒作用比拉米夫定强而快u第1年的病毒耐药率低 在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，降在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，降低病毒载量，减少母婴传播阻断的失败率。低病毒载量，减少母婴传播阻断的失败率。替比夫定在妊娠期的应用替比夫定在妊娠期的应用 替比夫定上市时间较短（替比夫定上市时间较短（3 3年），在妊娠期应用的安全性年），在妊娠期应用的安全性 数据较少。数据较少。 不良反应：不良反应：u肌病发生率：0
