代谢综合征高血压

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1、 代谢综合征高血压发病机制与治疗新策略郑州大学第一附属医院 黄振文代谢综合征(MS)代表了一系列心血管危险因 子的聚集状态, 包括肥胖、高血压、血糖异常 、致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常其共同的病理生理基础是胰岛素抵抗MS与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)和 2型 糖尿病(T2DM)的危险高度相关 Kashyap SR, DeFronzo RA. The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diabetes Vasc Dis Res, 2007, 4: 13-19. 代谢综合征诊断标淮1998年WHO标

2、准 IGT / IFG或胰岛素抵抗, 加以下2 项: BP140/90mmHg TG1.7mmol/L或HDL-C男0.90, 女0.85或BMI30kg/m2 微量白蛋白尿(20g/min) 其他: 高尿酸血症、PAI-1含量高 2002年美国ATPIII标准下列5项中任何3项: 空腹血糖6.1mmol/L(包括T2DM) 血压130/85mmHg或正在治疗 TG1.65mmol/L HDL-C: 男6.1mmol/L(包括T2DM); 或FPG5.6mmol/L,应作OGTT, 但不是必须2004年中国标准肥胖: BMI25.0kg/m2 高血压: BP140/90mmHg 血脂异常: T

3、G1.65mmol/L和/或HDL-C:男0.91mmol/L; 女1.04mmol/L 血糖: FPG6.1mmol/L或负荷后(pg2h) 7.8mmol/L或已确诊T2DMMS核心: 中心性肥胖、胰岛素抵抗 内 脏 肥 胖TNF 血管紧张素原 NEFA脂联素肾上腺髓质素ROS高热量/高脂肪低体力活动胰岛素抵抗盐钾刺激 抑制ROS: 脂质过氧化物胰岛素抵抗胰岛素抵抗不是一种疾病, 而是一种病理生理状态. 包括:空腹血糖异常、糖耐量异常脂质异常: 高甘油三酯、低HDL、小而密的LDL/餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积内皮功能障碍: 单核细胞粘附、血浆细胞粘附分子浓度、内皮-依赖的血管扩张促凝因子

4、: PAI-1、纤维蛋白原血动力学改变: 交感神经活性, 肾钠潴留炎症标志: CRP、WBC血尿酸浓度睾丸分泌(卵巢多囊)增多睡眠呼吸不正常 Bakris GL. Current Perspectives on Hypertension and Metabolic Syndrome. J Manag Care Pharm.2007;13 (5):S3-S5 肥胖血脂紊乱 易血栓症 高血压 糖耐量异常小而密LDL TG HDLASCVDT2DM胰岛素抵抗 高胰岛素血症伴随胰岛素抵抗的临床综合征 代谢综合征(MS) 2 型糖尿病 动脉粥样硬化性CVD 原发性高血压(50%有胰岛素抵抗) 卵巢多囊综

5、合征(易患糖尿病) 非酒精性脂肪肝(肥胖) 某些类型的癌(乳腺癌) 睡眠呼吸暂停故胰岛素抵抗涵义更广, MS则只是其中一种代谢综合征高血压诊断MS中高血压诊断切点:WHO定义140/90mmHgATPIII和IDF定义130/85mmHg(属“高血 压前期”, 有发展为临床高血压的高危险性)中国MS定义140/90mmHgMS人群高血压患病,男性84.2%,女性76.7%MS患者高血压病因/发病机制MS患者的高血压:除与遗传、生活方式(缺乏运动、高盐 饮食、吸烟、饮酒)等常见因素有关外肥胖、胰岛素抵抗/继发高胰岛素血症 起着重要作用1. 胰岛素抵抗与RAAS激活 高胰岛素血症刺激血管壁和心脏R

6、AAS 系统, 诱发高血压与动脉硬化。血管紧张 素又可能通过抑制胰岛素信号转导,促 进胰岛素抵抗, 引起恶性循环 2. 高胰岛素血症提高交感活性 直接刺激肾上腺和交感系统(SNS), 引 起血压增高和心率加快; 同时使RAAS系 统分泌增加, 加重高血压3. 高胰岛素血症与体液贮留 高胰岛素血症增加血管壁和肾脏的盐敏感性, 近端肾小管钠的重吸收增加, 导致体液潴留 4. 胰岛素抵抗与内皮功能异常 胰岛素抵抗, 减弱胰岛素介导的NO生 成, 损伤内皮功能, 导致血管收缩, 血压 升高, 导致血管重塑1.5 脂肪组织局部RAAS的激活 体脂增加可促使脂肪组织局部RAAS激 活, 引起血管活性蛋白基

7、因特异性过度表 达, 在肥胖性高血压中有重要作用, 且不 依赖水、钠潴留。6. 高瘦素血症和低脂联素血症 BMI增高,瘦素增高, 血压明显高BMI增高,脂联素越低, 血压显著高1.7 血管平滑肌钠泵和钙泵失调 胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠 、钙潴留, 增强血管对缩血管物质的反应 ,导致血管收缩和血压增高1.8 脂代谢紊乱与脂毒性 血浆FFA水平增高, 过多TG在组织细胞 沉积, 引起细胞调亡和组织纤维化, 导致 微血管功能障碍, 即所谓脂毒性。脂毒性 与血压增高和微血管功能障碍相关MS患者高血压的治疗尚无“MS高血压防治指南”, 根据ATP MS的血压目标值: 130/85mmHg 有靶

8、器官损害(心肌肥厚等) / T2DM:130/80 mmHg 合并肾损害(白蛋白尿):115/75mmHg对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上, 而应对胰岛素抵抗进行及早控制,并对多重危险因素进行综合防治1. 强调生活方式干预1.1 减肥 78%男性和65%女性高血压归于超重 标准体重(kg)=身高cm 105(110)1.2 低盐 高盐降低胰岛素敏感性, 且不能被噻唑烷 类所改善TZDs是通过恢复受损的PI3激酶活性来 改善胰岛素抵抗而高盐是使PI3的胰岛素信息路径受损而 引起胰岛素抵抗1.3 运动 有利于减肥和改善胰岛素抵抗锻炼越多受益越大,60min/d有氧运动避免长期静坐看电视和玩计算机

9、游戏2. 强调改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗是MS患者高血压的基本发 病机制, MS患者降压治疗, 应及早改善 胰岛素抵抗胰岛素增敏剂: 双胍类与噻唑烷二酮类 (TZDs, PPAR激动剂 )均能改善胰岛 素抵抗.2.1 二甲双胍是唯一对MS无不利影响的药: 不加重心衰; 与 磺脲类/胰岛素相比, CV事件和死亡率均低血糖尚正常, 用格华止、TZDs或联用; B细胞 受损(临床高血糖), 格华止+胰岛素促泌剂改善胰岛素抵抗, 可预防T2DM和CV事件; 减 肥效果与减肥药相当 因此, 目前双胍类是MS首选药物 2.2 TZDs类匹格列酮(瑞彤)、罗格列酮(文迪雅): PPAR-激动剂, 能改善胰岛素

10、抵抗瑞彤T2DM死亡率, 减少MI和卒中发生率晚近, Nissen荟萃24项研究: 文迪雅CV事件43%, 心脏死亡64%, 引起争议RECORD研究: 20012008年, 中期分析文迪雅并 未CV事件, 但尚不是最终定论。 FDA已将文迪雅说 明书心肌缺血事件列入安全警告部分此外, 该类药引起体液潴留, 可能恶化心功能3. 正确使用降压药物 ACEI/ARB首选: 改善胰岛素抵抗 钙拮抗剂首选:不影响糖代谢(施慧达、波依定等) Opie荟萃58010例高血压治疗4年:ACEI和ARBs新发DM 20%钙拮抗剂16%阻滞剂/利尿剂新发DM是对照组4倍受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响赛利洛尔 3

11、5%卡维地洛 13%地来洛尔 10%-17% 心得静-21% 美托洛尔-22% 阿替洛尔 -33% 心得安-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40不同类型ARBs对PPAR激活强度 (Benson SC, et al. Hypertension, 2004, 43:993-1002)替米沙坦23缬沙坦厄贝沙坦14活性倍数坎地沙坦奥美沙坦 依普沙坦 坦氯沙坦 活性代谢产物磷酸烯醇丙酮酸羧激酶50100150200250300350400替米沙坦 不同 ARBs 在体内的分布容量 (药物进入全身组织能力的指数) 450500缬沙坦奥美沙坦氯沙坦 氯沙坦 活性代谢产物坎地沙坦厄贝沙

12、坦替米沙坦: 部分PPAR激动剂mol/L2520151050 0.1110100Luciferase 活性 (x-fold induction over vehicle treated cells)吡格列酮替米沙坦Circulation, 2004Circulation, 2004，109:2054-2057109:2054-20574. 强调多种危险因素综合控制 对MS患者不能单独考虑降血压, 应强调 降糖、降压、降脂、抗凝和降低血液粘 稠度等综合治疗已显示综合强化治疗可使微血管疾病和 大血管疾病进展的风险降低40%60%血糖控制 建议用OGTT检测MS而血糖正常者实际上,有IFG的人OG

13、TT证实一些人 已经患了T2DM不同FPG切点: 高血糖漏诊4864%ADA 2003.11 将正常FPG切点由 6.1mmol/L下调至5.6mmol/L用6.1mmol/L作切点: 高血糖漏诊64%用5.6mmol/L作切点: 高血糖漏诊48%即使FPG诊断切点作调整,仍需作OGTTUKPDS研究显示, HbA1c每减少 1%, DM相关的死亡风险减少21%, 心肌梗死减少14%对已患DM者餐前血糖: 5.16.1mmol/L 餐后2h血糖: 7.07.8mmol/LHbA1c6.5%血脂控制 他汀类降低MS合并ASCVD的死亡率瑞舒伐他汀、阿托伐他汀烟酸类改善脂质,但有恶化糖耐量危险。MS患者: CHO4.0mmol/LLDL-C2.0mmol/LTG1.7mmol/L抗凝和抗炎 MS常伴有纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制 剂-1(PAI-1)和其它凝血因子水平升高。阿司 匹林抗血小板药物肿瘤坏死因子-和白介素-6和hs-CRP、纤维 蛋白原水平升高，提示存在促炎状态。他汀类 、ACEI、TZDs可能会降低CRP水平 谢 谢！