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1、类风湿关节炎 (Rheumatoid arthritis，RA) 中国医学科学院大学 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科 唐福林是一种病因不明的自身免疫 性疾病 多见于中年女性 我国患病率约为 0.32- 0.36%临床特征 以对称性、慢性、进行性多关节炎为特 征 病程和病情有个体差异 有时伴有多系统损害 关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状 突起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧 带和肌腱等 造成关节软骨、骨和关节囊破坏 最终导致关节畸形和功能丧失RA足关节镜见滑膜增生病 理诊断要点临床表现 近端指间、掌指、腕、膝和足趾关节受累最 为多见 可有颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节受累 ，髋关节受累少见
2、 关节呈对称性肿胀、压痛伴晨僵 常见关节畸形是腕关节强直、掌指关节的半 脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样表 现 除关节症状外，还可出现关节周围或内脏的 类风湿结节，并可有心、肺、眼、肾、周围 神经等病变类风湿结节骶髂关节髋关节颞下颌关节颈关节胸锁关节 肩关节肘关节腕关节掌指关节近端指 间关节膝关节跖趾关节踝关节跟距关节掌趾关节早期常累及的关节 晚期受影响的关节通常侵犯的关节诊断要点实验检查 活动期有轻至中度正细胞低色素性贫血 ，白细胞数大多正常，有时可见嗜酸性 粒细胞和血小板增多 IgG、IgM、IgA可升高 补体多数正常或轻度升高 60%-80%患者有高水平RF 其他自身抗体，如AKA、
3、APF、抗CCP、 等对RA的诊断有较高的特异性诊断要点X线检查疾病初应摄包括腕关节的双手相，双足 相，胸片或其他受累关节的X线相X线早期表现为关节周围软组织肿胀， 关节附近轻度骨质疏松，继之出现关节 间隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合根据关节破坏程度将X线改变分为期APFAKA诊断要点诊断标准诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X 线改变（及早摄包括腕关节在内的双手 相和受累关节）典型病例按1987年美国风湿病学会分类 标准进行诊断（不利于早期诊断）对不典型、早期RA患者，可进行MRI， 以求早期诊断诊断要点活动性判断疲劳的严重性 晨僵持续的时间 关节疼痛和肿胀的程度 关节压痛和肿胀的关节数 关
4、节功能限制程度 急性炎症指标 血沉或反应蛋白诊断要点缓解标准 晨僵时间低于15分钟 无疲劳感 无关节痛 活动时无关节痛或关节无压痛 无 关节或腱鞘肿胀 血沉（魏氏法）女性小于30mm小时， 男性小于20mm小时。 符合五条或五条以上并至少连续2个月者 为临床缓解疾病缓解下列情况不能认为病情缓解 活动性血管炎 心包炎 胸膜炎 肌炎 近期无原因的体重下降或发 热特殊类型RA 缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可 凹性水肿综合征（RS3PE） 回纹性风湿症（Palindromic rheumatism） Felty综合征 并发淀粉样变性 恶性RA 缓和的血清阴性对称性滑膜炎 伴可凹性水肿综合征（RS3PE
5、 ） Syndrome of Remitting Seronegative Symmetric Synovitis with Pitting Edema（RS3PE） 临床表现为对称性腕关节、屈肌腱鞘炎及 手关节的急性炎症，伴手背部可凹性水肿 肘、肩、髋、膝、踝及足关节可受累 RF阴性 回纹性风湿症 （Palindromic rheumatism） 反复发作的急性关节炎，数小时内迅速 波及多个关节 好发于手指、腕、肩及膝关节 所有症状在数小时或数天内完全消退 实验室检查和X线均正常，滑膜液及滑 膜组织无RA急性期的特征性改变 50%的患者在初次发作的多年之后发展 为持续性滑膜炎，并出现RA的特
6、征性表 现 Felty综合征 关节炎 脾肿大 中性粒细胞减少 多伴有淋巴结肿大、贫血、血 小板减少、发热及体重减轻。 并发淀粉样变性 RA并发淀粉样变性常见于RA晚 期 淀粉样物质沉积于脾脏、肾、 胃肠道及全身小血管等部位 肾活检或肠粘膜作病理诊断 预后不良的征象。 恶性RA 是RA严重临床症状之一 系由免疫复合物介导的血管炎 临床表现与结节性多动脉炎相 似 病情危重，需大剂量糖皮质激 素和免疫抑制剂治疗 预后不良。 诊断要点鉴别诊断 骨性关节炎 痛风 银屑病关节炎 强直性脊柱炎 其他结缔组织病 其他：感染性和反应性关节炎等足痛风X线表现银屑病关节炎强直性脊柱炎X线特点骨关节炎骨关节炎X线表现
7、治疗原则 迅速给予NSAIDs缓解疼痛和炎 症 尽早使用DMARDs，以减少或延 缓骨破坏。 防止关节破坏，保护关节功能 ，最大限度的提高患者的生活 质量，是最高目标治疗方案药物治疗 NSAIDs DMARD /SAARD /免疫抑制剂 糖皮质激素 植物药NSAIDs具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。选 择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统 的NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反 应 其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少 、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害 等 剂型、剂量个体化 避免两种或两种以上NSAIDs同时服用， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无 效才更改为另一种 不能更改病程和
8、预防关节破坏治疗方案-DMARDs较NSAIDs发挥作用慢，临床 症状的明显改善大约需1-6 个月，故又称慢作用药 (SAARD) 有改善和延缓病情进展作用 一般首选甲氨蝶呤糖皮质激素 迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急 性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统 等器官受累的重症患者，剂量视病情而 调整。 小剂量能缓解多数患者的症状，可作为 DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效 不满意时的短期措施 须纠正单用激素的倾向，应同时服用 DMARDs。糖皮质激素 激素治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；治疗过程中，注意感染、补充钙剂和维生素以防止骨质疏松 关节腔注射激素
9、有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过3次 伴关节外损害及Still病者用常规剂量植物制剂 雷公藤 青藤碱 白芍总甙其他治疗 生物制剂 TNF-单克隆抗体（infliximb） 人可溶性TNF受体融合蛋白（Etanercept） 干细胞移植 基因治疗RA的外科治疗 滑膜切除术 人工关节置换术 其他软组织手术 关节融合术心理和康复治疗 教育 注重心理治疗 治疗方案的选择和疗效评定应 结合患者精神症状的改变 治疗策略 治疗时机非常重要 推荐首选甲氨蝶呤（MTX）、柳 氮磺吡啶、羟氯喹 视病情可单用或选用两种或两 种以上的DMARD联合治疗 为防止疾病复发原则上不停药DMARDs联合用
10、药方案 MTX+柳氮磺吡啶 MTX+羟氯喹（或氯喹） MTX+青霉胺 MTX+金诺芬 MTX+硫唑嘌呤 MTX+植物药 早期DMARDs联合治疗是减少致残的 关键治疗中注意！ 经治疗后的症状缓解，不等于疾病 的根治 近期有效不等于远期有效 DMARDs可以延缓病情进展，但亦不 能治愈RA 为防止病情复发原则上不停药，但 可依据病情逐渐减量维持治疗,直 至最终停用。预后 大多数患者病程迁延 头2-3年致残率较高，3年内关 节破坏达70% 积极、正确治疗使80%以上的患 者病情缓解 只有少数患者最终致残影响预后的指标 尚无准确预测预后的指标，通常认 为： 男性比女性预后好 发病晚者较发病早者预后好
11、 起病时关节受累数多，或病程中 累及关节数大于20个预后差 持续高滴度类风湿因子阳性、持 续血沉增块、C反应蛋白增高、血 中嗜酸性粒细胞增多均提示预后差影响预后的指标有严重周身症状（发热、贫血、乏 力）和关节外表现（类风湿结节、 巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、 系统性血管炎等内脏损伤）预后不 良 短期激素治疗症状难以控制或激素 维持剂量不能减至10mg/日以下者预 后差 未接受合理治疗者预后差自体外周血CD34细胞移植 治疗难治性RA自体外周血干细胞移植（ APBSCT） 无需寻找HLA配型相合的供 者 不发生GVHD可接受APBSCT治疗的疾病 风湿免疫病：RA、SLE、SSc、APS、DM
12、 、JRA、坏死性血管炎、自身免疫性肺 动脉高压、冷球蛋白血症等 神经系统疾病：MS、重症肌无力、肌 萎缩侧索硬化 血液病：自溶贫、ITP、Evans 综合征 、免疫性中性粒细胞减少症 其它：炎性肠病、自身免疫性糖尿病 等目前的最新技术利用ClinMACS进行 CD34+细胞 的分选及富集，可获得高纯度 的CD34+细胞（中位值 98%）， CD34+细胞回收率可达70%，且T 细胞亚群可被动的去除3-5个 对数级。我院病例入选标准 年龄60岁 常规治疗方案无效或病情反复发作的、难治性免疫性疾病 无严重的不可逆性内脏器官受损 骨髓造血功能正常 无严重药物过敏史 无活动性感染APBSCT干细胞动
13、员及采集 动员方案：CTX4g 2dG-CSF 5ug/Kgd 皮下注射干/祖细胞采集： 血细胞分离机采集单个核细胞(其中富含CD34 细胞)。 通常连续采集2-4次，以保证分选后CD34细胞 总量2106/kg，必要时应行第二次动员。预处理CTXATGMP方案 CTX 50mg/kg/d3-4dATG3040mg/Kg.d3dMP 1g3dCTXTBIMP方案 TBI 4Gy（分23次进行）CTX 50mg/kg/d4d MP 160mg3d干细胞回输采集物在37水浴下快速复温，10-30min内快速回输。G-CSF 5ug/kgd，WBC降至最低点时用，直到中性粒细胞 1.0109/L。造
14、血重建中性粒细胞升至0.5109/L的时间为 10.94.8天(5-19天)；血小板计数升至20 109/L 的时间为 12.57.4天(3-21天)；2例SLE患者血小板并未降至20 109/L ；应用G-CSF的天数为11.85.7天(6-20天 )。在造血功能重建后，通过流 式细胞仪检测1、3、6、9、 12个月时CD3、CD4、CD8、 CD19、CD28+CD45RA/CD45RO 等细胞百分比可见细胞免疫 功能逐渐恢复。并发症病毒感染：风疹EB病毒CMV病毒ATG血清病样反应G-CSF骨痛APBSCT成功的关键 选择合适的病例 回输足够的干细胞 保证严格的无菌 造血和免疫重建前感染
15、的控制APBSCT治疗免疫病存在的 主要问题 自身免疫病与血液病治疗机制的不同： 前者针对自身抗原产生的免疫异常，后 者针对肿瘤细胞。 移植后自身抗原依然存在，重建后的免 疫细胞对自身抗原的免疫耐受性如何尚 不清楚。 移植后的干细胞所携带的易感基因并未 去除。 F/29，7年 多种免疫抑制治疗无效 青霉胺金制剂 MTXSASP羟氯喹 MTXCyA MTX来氟米特移植前后ACR核心指标评分ACR Core SetPBSCT前评分(PBSCT前年数)PBSCT后7-65-43-21动员后回输后随访6m 疼痛关节数26282628004肿胀关节数24242224434病人对疼痛评估7988433病人对病情活动 总体评估7877433医生对病情活动 的总体评估6676433病人身体情况评 估62.1459.1460.263.835.331.632CRP12.314.59.513.12.11.91.6ACR指标205050移植前后DAS28评分比较基因治疗 种系基因治疗 体系基因治疗 局部基因治疗 全身基因治疗
