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1、 作用于血液及造血器官的药物 第二十四章第一节 抗凝血药 第二节 抗血小板药 第三节 溶栓药第四节 止血药第五节 抗贫血药第六节 促进白细胞增生药 第七节 血容量扩充药 a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白凝血过程：三阶段第一节 抗凝血药抗凝血药(anticoagulants) 是一类 影响凝血因子而阻止血液凝固的药物， 临床主要用于防治血栓栓塞性疾病 肝 素 heparin 一.来源与化学肝素为硫酸化的糖胺聚糖混合物，带 大量的负电荷，呈强酸性，平均分子量 为15kD，药用肝素由猪肠粘膜或猪、 牛肺脏中提取 基本结构二.体内过程1.给药：肝素是带大量负电荷的大分子，口服不吸收，常静脉给
2、药2.消除：肝素60%集中于血管内皮，大部分由单核-巨噬细胞系统破坏3t1/2因剂量而异，个体差异大 三.药理作用 1.抗凝作用 特点：抗凝血作用强、快、短(维持3-4h)，i.v.10min内血凝时间、凝血酶时间、凝血酶原时间均明显延长 机制：增强抗凝血酶III(AT-III)与凝血酶的亲和力，使凝血酶失活 AT 是凝血酶及因子 、 等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂 与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合 ，形成AT 凝血酶复合物而使酶灭活 肝素可加速这一反应达千倍以上 肝素与AT 所含的赖氨酸结合后引起AT 构 象改变，使AT 所含的精氨酸残基更易与凝血 酶的丝氨酸残基结合。 一旦肝素-AT 凝血
3、酶复合物形成，肝素就从 复合物上解离，再次与另一分子AT 结合而被 反复利用。 AT -凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除 。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。 分子越长则酶抑制作用越大。 药理作用机制增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用肝 素+ATIII肝素ATIII复合物+IIa肝素ATIII-IIa复合物ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽 释放酶和纤溶酶等 2.抑制血小板的聚集和释放3.调脂作用 促进脂蛋白酯酶释放，降低血中乳糜微粒和VLDL浓度。4.抗炎作用 能抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。5.抑制血管增生 四
4、. 临床应用1.防治血栓栓塞性疾病 如肺栓塞、深静脉栓塞、心肌梗死、脑梗死及心血管术后血栓形成等。2.DIC早期3.体外抗凝 心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环抗凝 五. 不良反应1.自发性出血 防治：(1)老年妇女和肾衰病人慎用。(2)控制剂量，监测凝血时间或部分凝血活素时间，使PTT维持在正常值的1.5-2.5倍。(3)轻度出血，停药可恢复，重度出血静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白对抗。 2.其他：血小板减少症；过敏反应；久用可致骨质疏松和自发性骨折；孕妇可致早产及死胎。3.禁忌证：过敏者，出血性疾病，严重高血压，肝肾 功能不全，孕妇，外伤及术后等禁用 低分子量肝素 Low molacul
5、ar weight heparin, LMWH来源：由普通肝素分离或降解后获得，分子量 7 kD 药物：伊诺肝素 enoxaparin替地肝素tedelparin 弗希肝素fraxiparin洛吉肝素 logiparin作用特点：（与普通肝素相比）1. 选择性对抗因子a活性，对其他因子影响小2. 出血危险减少 对抗Xa/IIa活性比值增强。3. 对PF4的抑制作用减少，不易引起血小板减少4. tl2比肝素长2-4倍香豆素类口服抗凝药基本结构：4-羟基香豆素一.常用药物 双香豆素 dicoumarol、华法林 warfarin、新抗凝 acenocoumarol 二. 体内过程 1口服吸收而完全
6、，生物利用度约90%。 2与血浆蛋白结合率高，达99，表观分布容积小。 3达峰时间2-8h，t1/2约10-60h，作用维持2-5天 维生素K拮抗剂 机制：抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化， 从而阻止维生素K的反复利用影响含有谷氨酸残基的凝血因子、 、的- 羧化作用，使这些因子停留于 无凝血活性的前体阶段三.药理作用及应用华 法 林 warfarin体内抗凝作用 无体外抗凝作用机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X凝血酶前体 凝血酶氢醌型维生素K 环氧型维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化 还原酶华法林（）1.对已形成的凝血因子无抑制作用2.抗凝作用缓慢(需812小时
7、后发挥作用, 13天达到高峰), 3.作用持久(停药后抗凝作用尚可维持数天 )应用：防治血栓栓塞性疾病，显效慢，需要时可与肝素采用序疗法 特点：四. 不良反应1.过量致自发性出血 严重时应停药，并给予维生素K对抗2.影响胎儿正常发育3.用药期间须监测凝血酶原时间，以控制在18-24s为佳 五.药物相互作用1. 广谱抗生素能减少体内维生素K的生产，增强本类药作用2. 阿司匹林，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆游离浓度）3. 苯妥英钠、苯巴比妥、利福平能诱导肝药酶，加速其代谢，使本类药作用减弱 第二节 抗血小板药阿司匹林Aspirin(乙酰水杨酸acetylsalicyli
8、c acid)作用及应用：抑制环氧化酶，而抑制血小板聚 集，防止血栓形成 环氧化酶抑制药阿司匹林 aspirim药理作用抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（）PGI2PGI2合成酶噻氯匹定 ticlopidine作用：抑制血小板聚集 机制：1.干扰ADP介导的血小板活化 2.抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体(GPIIb/IIIa)上纤维蛋白原结合位的暴露3. 抑制ADP诱导的-颗粒分泌 应用：预防脑中风、心肌梗死、外周动脉血栓性疾病的复发 双嘧达莫dipyridamole(潘生丁persantin ）作用：抑制血小板
9、聚集，延长血小板生存时间 机制：1. 抑制磷酸二酯酶，激活腺苷酸环化酶，增加血小板内cAMP浓度。2. 增加PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2的生成。3. 轻度抑制血小板环氧化酶，使TXA2合成减少。 应用：用于血栓栓塞性疾病的防治环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（）PGI2PGI2合成酶花生四烯酸PG过氧化物TXA2ATP cAMP5-AMP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶双嘧达莫（）（）（）第三节 溶栓药一.纤维蛋白溶解药 Fibrinolytics(血栓溶解药)纤维蛋白溶解药能使纤溶酶原从 Arg560-Val561之间断裂成纤溶酶 而促进纤溶，溶解血栓的药，也称溶 栓药(thrombo1yti
10、c drugs) 链激酶 streptokinase作用：促进纤溶酶的形成，迅速水解纤维蛋白，而溶解血栓 应用：治疗血栓栓塞性疾病，溶解新鲜血栓 注意：早期用药血栓形成不超过6h疗效最佳不良反应： 1. 出血 2. 过敏反应 链 激 酶 streptokinase药理作用 溶栓 间接激活纤溶酶链激酶 谷氨酸纤溶酶 链激酶纤溶酶原复合物链激酶纤溶酶复合物构象改变而自身催化纤维蛋白表面的纤溶酶（）纤维蛋白 溶解产物（）尿激酶 Urokinase来源：人尿或肾细胞培养液提取的天然溶栓药作用：直接激活纤溶酶原，而溶解血栓。特点：出血但较链激酶轻，无过敏反应 尿 激 酶 Urokinase药理作用溶栓
11、直接激活纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原 赖氨酸纤溶酶原纤溶酶尿激酶（ ）凝块表面纤维蛋白或 裂解产物血液中的纤维蛋白原（ ）组织型纤溶酶原激活药 t-PA作用：激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶 特点: 1.比激活循环中游离型纤溶酶强数百倍，无出血并发症2.使阻塞血管再通率较链激酶高，不良反应小 应用：肺栓塞、急性心肌梗死第四节 止血药维生素K（vitamin K） 一.来源与化构基本结构：甲萘醌天然品：K1（植物中）、K2（肠道细菌）均为脂溶性 合成品：K3（亚硫酸氢钠甲萘醌）、K4（乙酰甲萘醌），均为水溶性 二.药理作用及作用机制1.促凝：维生素K作为羧化酶的辅酶参与肝脏 凝血因子、抗凝血蛋
12、白C、 抗凝血蛋白S的合成上述因子的谷氨酸残基必须在肝微粒体 酶系统羧化酶的作用下形成912个-羧谷 氨酸，才具有与Ca2+结合的能力，并连接磷 脂表面和调节蛋白，具有凝血活性在羧化反应中，氢醌型维生素K被转为环 氧型维生素K，后者在NADH作用下还原为 氢醌型，继续参与羧化反应维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（ 如香豆素类），因子、合成停 留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出 血2.镇痛 维生素K vitamin K药理作用活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶氢醌型维生素K 环氧型维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化 还原酶凝血因子II, VII, IX, X凝血因子I
13、Ia, VIIa, IXa, Xa三.临床应用用于维生素K缺乏引起的出血：1.低凝血酶原血症(吸收和利用障碍),如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者。2. 长期口服广谱抗生素，新生儿出血。3. 口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血 K1静注有潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等，一般肌注 新生儿、早产儿溶血及高铁血红蛋白症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血 K3、K4口服有胃肠道反应 四.不良反应氨甲苯酸 PAMBA 作用：竞争性抑制纤溶酶原激活物 应用：纤溶系统亢进引起的出血 注意：过量可致血栓同类药：氨甲环酸 tranexamic acid(AMCHA) 作用较PAMBA强
14、第五节 抗贫血药Antianemia Drugs 缺铁性贫血： 铁剂治疗巨幼红细胞性贫血：叶酸和维生素B12治疗再生障碍性贫血： 治疗比较困难铁 制 剂Iron Preparation常用药物硫酸亚铁(ferrous sulfate)枸椽酸铁铵(ferric ammonium citrate)右旋糖酐铁(iron dextran)药理作用铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系 如过氧化酶、细胞色素c等的必需元素，铁缺 乏，会引起小细胞低色素性贫血，严重时也会 影响儿童行为和学习能力 体内过程1吸收：Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收 。 (1)妨碍Fe2+吸收因素：抗酸药、茶叶、食物中高磷、 高钙、鞣酸使铁沉淀，妨碍吸收；四环素等与铁络合，也不利铁吸收 (2)促进Fe2+吸收因素：胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原吸收2. 转运：铁的转运需要转铁蛋白，人类细胞通 过调节转铁蛋白受体和细胞内铁蛋白的 表达以控制铁的吸收。体内铁丰富时， 转铁蛋白受体合成减少，铁蛋白的产生 增加，否则反之3.排泄：铁通过肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿 液、汗液排出，每日1mg临床应用 缺铁性贫血 失铁过多（如慢性失血性贫血）需铁增加（如营养不良、妊娠、儿童发育期 ）吸收障碍硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用枸椽酸铁铵为Fe3+ ，吸收差
