生物转化在中药中的应用简述

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1、生物转化在中药中的应用概述中药的开发长期以来都局限于从现有药材中寻找有效成分，但是随着药物筛选技术的发展， 特别是高通量筛选技术的出现， 从现有资源中发现结构新颖并有药用价值的化合物已经越来越难了。此外，一部分中药有效成分的水溶性或稳定性不好，又或者毒副作用太强，严重影响了它们的应用。要解决以上问题,最有效的途径便是进行中药化学成分的结构转化。1.生物转化传统的中药化学成分的结构转化方法为化学转化，但是由于中药化学成分的结构比较复杂，分子中往往有多个手性中心， 用化学方法进行结构转化选择性差，极易发生氧化、 环化和聚合等副反应。 近年来，中药有效成分的生物转化方法由于其自身的种种优点而被广泛采

2、用。 药物生物转化是指药物在体内经历的化学结构的变化过程。 大部分药物经生物转化后药理活性降低甚至消失，最终随尿和粪便排除体外，但也有一些药物通过生物转化后药理活性增强或毒性增加。因此，药物生物转化不仅影响药物作用的强弱和持续时间的长短，而且还会影响药物治疗的安全性， 具有重要的现实意义。 对于创新药物， 需了解其在体内的生物转化情况。通过药物生物转化研究， 发现并确定产生药理作用的物质基础，掌握药物生物转化规律，对于设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂量，以及对制剂处方的设计、工艺改革和临床都具有指导意义。 药物生物转化的主要部位在肝脏，肝外生物转化场所有：消化道、肺、皮肤、脑、鼻黏膜、肾

3、脏等，也可被肠内细菌转化。肝脏外器官的生物转化活性比肝脏要低得多，所以至今为止对药物生物转化的研究大多以肝脏为主。1. 1 生物转化的研究方法一般的生物转化研究过程是先将所使用的生物体系接种于培养液中进行预培养 , 调节生物体的生长状态, 使其中的酶系具有较高的反应活性, 然后投加底物。底物可以固体粉末的形式加入, 亦可以适量的溶剂溶解后加入。若底物为脂溶性成分 , 可以用乙醇、 丙酮、二甲基亚砜等有机溶剂溶解, 但有机溶剂在培养液中的终浓度不宜超过1%,以免影响酶的活性。 底物的加入量一般为每升培养液中加入 30-100mg 。转化时间一般为 2-8d, 有的则需持续十余天。 生物转化是一个

4、动态的过程 , 随着转化时间的延长 , 产物的种类和转化率会不断发生变化。此外, 随培养时间的延长 , 生物体系自身分泌的物质也有所不同, 会对转化结果产生影响。所以, 培养液的后处理方法的使用也很重要。传统的生物转化方法主要包括： (1)分批培养转化法； (2) 静止细胞转化法； (3) 应用微生物孢子进行生物转化, 空白背景干扰小 , 生物转化活力较高； (4) 应用固定化细胞进行生物转化, 可以反复使用, 具有产物提取简单 , 便于自动化和大规模的工业化生产的优势；(5) 应用渗透细胞进行生物转化 , 适合于胞内酶作用的生物转化；(6) 利用酶进行生物转化 , 具有专一性强的特点。1.2

5、 生物转化的影响因素生物转化本质上是一个酶促反应, 它受到诸多因素的制约, 如转化时间、温度、底物添加方式、 酶的诱导剂、 抑制剂以及生长调节剂的加入都对转化有一定的影响。主要影响因素有：(1) 转化反应的时间和温度 (2) 底物添加方法 (3) 酶诱导剂的使用 (4) 酶抑制剂。1.3 中药活性成分的生物转化研究中药活性成分由于含量低、 药理作用不显著、 毒副作用大、 水溶性差等原因极大地限制了它们的广泛应用。 为了克服这些缺点对一些常用中药中的活性化合物进行了生物转化研究 , 主要包括： (1) 蟾蜍甾烯类化合物的生物转化研究(2) 萜类化合物 (倍半萜、二萜，三萜 ) 的生物转化研究 (

6、3) 生物碱的生物转化研究。1.4 药物生物转化研究方法药物生物转化的主要部位在肝脏，肝外生物转化场所有： 消化道、肺、皮肤、脑、鼻黏膜、肾脏等，也可被肠内细菌转化。肝脏外器官的生物转化活性比肝脏要低得多，所以至今为止对药物生物转化的研究大多以肝脏为主。主要方法有：(1) 传统体内方法 (2) 微透析取样研究法 (3) 药物肝脏生物转化研究法(4) 药物胃肠道生物转化研究。 其中肝脏生物转化研究法包括肝微粒体法、肝细胞体外温孵法、离体肝灌流法、肝组织切片法、体外纯化酶系统模拟法。胃肠道生物转化研究包括：药物的胃液生物转化研究、 药物的肠液生物转化研究、 肠内菌生物转化研究方法 (全粪便温孵法、

7、 单一菌种温孵法、 简单的大肠菌丛培养法、 肠菌酶法、结肠菌丛研究法 )。1.5 中药活性成分生物转化研究展望目前, 生物转化用于中药活性成分的结构修饰还处于初级阶段, 尤其缺乏对某类中药活性成分系统的生物转化研究。中药活性成分的生物转化思路主要集中在如下几点 (1) 利用生物转化往往易于生成新颖的化学结构, 很多转化产物往往是从自然界或有机合成方法难以获取的, 从而为新药开发提供了难得的先导化合物。 (2) 生物转化在中药活性化合物的全合成或半合成中的应用, 即利用酶促反应的专属性和高产率 , 将一些廉价的原料 , 转化成为目标产物。 (3) 将生物转化模型引入中药及其活性成分的体内代谢研究

8、也是一个不容忽视的研究方向, 利用较为先进的高效液相色谱/ 二极管阵列检测技术(HPLC-DAD) 和 LC-MS,将转化结果与体内代谢结果进行比对 , 寻求利用“微生物转化模型”模拟中药活性成分在哺乳动物体内的代谢。2. 发酵中药发酵制药技术是在继承中药炮制学发酵法的基础上, 吸取微生态学研究成果 , 结合现代生物工程的发酵技术而形成的高科技中药制药新技术, 是从中药天然药物 ) 制药方面寻找药物的新疗效。2.1 中药发酵制药的起源早在千余年前， 我国已开始用发酵方法制药， 直到现在临床仍在应用的发酵(制品)中药有六神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黄等，其工艺均为固体发酵。如半夏曲的制造，明本草纲目

9、记载:“半夏研末，以姜汁、白矾汤和作饼，褚叶包置篮中待生黄衣，晒干用” 。其性味苦辛、平，能化痰止咳、消食积、治泄泻。片仔癀的主要成分是三七的微生物发酵物。建神曲、沉香曲、淡豆豉、半夏曲、红曲、麦芽也都是通过发酵而形成的药物。虫草是蝙蝠蛾幼虫经虫草菌，僵蚕是家蚕经白僵菌感染发酵而成的。 这些经典药物都是经微生物发酵后产生了新的药理活性。2.2 中药配伍发酵技术的研究现状目前国内生物转化领域多限于抗生素、维生素、氨基酸等少量药物的生产，中药发酵研究开始于 80年代。但仅是对真菌类自身发酵的研究，如灵芝菌丝体、冬虫夏草菌丝体、槐耳发酵等，大都是单一发酵。虽有报道加入中药，但也仅是将中药当做菌丝体发

10、酵的菌质， 同时研究发现 , 含有中药的菌质对原发酵物的功效有影响，只是未见深入研究。2.3 微生物类群在中药配伍发酵中的作用据统计，目前已发现的能产生抗细菌、抗病毒产物的微生物仅真菌就达400余种，抗肿瘤的真菌 200种。据全国中药资源普查统计，我国药用真菌有41科、110属、298 种，占藻类、菌类、地衣类等同属低等药用植物467种的63.8% ，是低等药用植物中种数最多的一类。 不同的微生物具有不同的特性可能在中药发酵中具有不同的效果。但不同的生物有时会产生大体上类似的生理活性物质。2.4 发酵中药的优点发酵中药的优点有： (1)保护中药活性成分免遭破坏(2)提高中药药效 (3) 节约药用资源 (4) 提高中药有效成分的水溶性(5) 产生新活性物质 (6) 提高已知活性成分的含量 (7) 为中药活性成分结构修饰提供新途径(8)降低毒副作用2.5 中药配伍发酵的发展方向中药配伍发酵是一个需要多学科参与的研究课题, 需要中药学、方剂学、微生物学、化学、药理学等多学科参与。中药配伍发酵的发展方向为：(1) 优良菌种的选育 (2) 微生物转化培养基的优化 (3) 新型发生器的设计 (4)转化产物纯化条件的优化和新剂型的研究。