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1、糖尿病并发症的病因治疗抗氧化应激：糖尿病并发症治疗的新靶点n糖尿病并发症抗氧化应激治疗的必要性nDPNn糖尿病肾病n糖尿病眼病n理想的抗氧化应激的治疗药物n奥力宝（-硫辛酸）强效抗氧化，抑制氧化应激内容n糖尿病并发症抗氧化应激治疗的必要性nDPNn糖尿病肾病n糖尿病眼病n理想的抗氧化应激的治疗药物n奥力宝（-硫辛酸）强效抗氧化，抑制氧化应激内容糖尿病周围神经病变(DPN)的流行病学中国糖尿病防治指南（2007年版）指出：n糖尿病诊断后十年内常明显的临床糖尿病神经病变的发生n发生率与病程和检查手段相关n神经功能详细检查：60%90%的患者均有不同程度的神经病变n30%40%的人无症状n吸烟、年龄
2、40岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高DPN：显著症状影响患者生活质量n跨地区痛性DPN对患者健康状况影响的调查：亚洲、中东、拉丁美洲痛 性DPN患者报告在以下5方面存在问题的比例显著高于普通人群n至少95%的患者报告疼痛/不适，至少50%的患者报告日常活动受影响Pain Pract. 2009 Jan-Feb;9(1):35-42. 报告存在问题的患者比例%DPN：目前的药物治疗满意度仍然较低n仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意Gore et al. presented at American Diabetes Association 64th Annual
3、 Scientific Sessions患者比例%强化控制血糖后，DPN发生率仍然较高n2009年糖尿病领域最新循证医学证据VADT研究(美国退伍军人研究)强化降糖组(n=464) 标准降糖组(n=498)P=0.61新发外周神经病变发生率%强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%N Engl J Med 2009;360:129-39.多重危险因素控制（降糖，降脂，降压） 不能降低DPN的发生风险2.50.00.51.01.52.0发病风险小肾病 0.39（0.17-0.87） 0.03视网膜病变 0.42（0.21-0.86） 0.02自主神经病变 0.37（0.18-0.79） 0.0
4、02周围神经病变 1.09（0.54-2.22） 0.66变量 RR(95%CI) P值N Engl J Med. 2003;348:383-93.STENO-2研究证实，血糖，血脂，血压不是DPN的治疗关键发病风险高大分子物质糖基化Journal of the Peripheral Nervous System.2008;13:112121.氧化应激是DPN的发病原因2008年高血糖UDP-N-乙酰葡糖胺氧化应激神经营养障碍离子通道磷酸化MAP激酶活化脱髓鞘基因表达和表型变化 施旺细胞多元醇通路己糖胺通路轴突病变DPN 神经传导障碍、感觉缺失丙酮醛神经元注：MAP:分裂素原活化蛋白氧化应激与
5、糖尿病肾病n大量的研究已证实ROS对肾组织的损伤作用是肾组织病变的主要发病机制之一，甚至是许多细胞因子损伤肾组织的最终介质。n在高糖状态下，诱导肾系膜细胞及肾小管上皮细胞可产生ROSnDursun等发现，进行膜透析治疗的糖尿病患者体内氧化应激明显增加n两者同时存在时，情况更加显著，提示糖尿病肾病患者处于氧化应激状态。Ha H,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2008，82（Suppl 1）:S42-5. Dursun E,et al. Acta Diabetol,2005,42(3):123-128氧化应激与糖尿病肾病发病机制nROS产生增多n可直接导致黏附分子、
6、促炎因子和细胞因子表达，导致神经、血管、肾脏的大分子损伤，n介导高血糖诱导的信号级联反应激活和肾脏促纤维化基因的转录激活。 Ha H,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2008，82（Suppl 1）:S42-5. Dursun E,et al. Acta Diabetol,2005,42(3):123-128糖尿病眼病的流行病学n糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是导致工作年龄段成年人群失明的主要原因。n在2型糖尿病成年患者中，大约有20%-40%出现视网膜病变， 8%有严重视力丧失。n2001年糖尿病学分会对中国大城市24496例
7、住院糖尿病患者糖尿病并发症进行的回顾性分析发现n2型糖尿病并发眼病者占35.7%。2007中国2型糖尿病防治指南 糖尿病眼病的发病机制n高糖状态下，ROS生成增高，机体处于氧化应激状态n视网膜有大量的多不饱和脂肪酸，而且摄氧量和葡萄糖氧化作用均高于其他组织，这使得视网膜对于氧化应激更加敏感。n还和与DR密切相关的代谢通路有着错综复杂的关系，其中包括四条经典通路等，特别是AGEs通路和PKc通路n血糖控制良好后DR仍不可逆：n氧化应激不仅参与了DR的发病过程，还与代谢记忆现象相关。 凌静等.国际眼科杂志，2008，8（11）：2312-2315 抗氧化应激：糖尿病并发症治疗的新靶点n虽然，糖尿病
8、的管理策略不断进步n但是，血糖控制不良的患者仍然发 生各种严重并发症n对糖尿病并发症的发生机制逐步认 识抗氧化应激 成为糖尿病治疗的新靶点n糖尿病并发症抗氧化应激治疗的必要性nDPNn糖尿病肾病n糖尿病眼病n理想的抗氧化应激的治疗药物n奥力宝（-硫辛酸）强效抗氧化，抑制氧化应激内容糖尿病并发症的抗氧化药物及其作用靶点高血糖 线粒体O2硫辛酸多元醇通路 AGE生成 己糖胺通路PKCLY-333531NAD(P)H-oxidaseNF-Bi NOS e NOSTZD类药物O2NO过氧亚硝基FP15硝基化产物粘附分子 促炎症细胞因子Statins ACE inhibitors AT-1 Blocke
9、rs DNA damage PARPPJ34 L-Propionyl-CamitineGAPDHNAD+内皮功能障碍糖尿病并发症A Ceriello. New Insights on Oxidative Stress and Diabetic Complications May Lead to a “Causal” Antioxidant Therapy. Diabetes care 2003, vol. 26, no5, pp. 1589-1596注：LY-333531- PKC-B inhibitorPJ34-PARP抑制剂理想的抗氧化剂需要满足的条件可从饮食中吸收毒性低从氧化应激源头控制
10、在细胞内转化为可发挥作用的形式膜相和水相均具备多种抗氧化作用-硫辛酸：抗氧化剂的首选-硫辛酸满足所有上述条件，独特的抗氧化剂，高效抑制氧化应激造成损伤Nutr Rev. 2008 November ; 66(11): 646657.硫辛酸（ALA） 有效的DPN对因治疗药物n通过抗氧化应激，减少自由基起效n已为多项RCT研究证实有效，并且有临床试验正在进行Dan Ziegler. Diabetes Care 2008; 31(s2): s255-s261氧化应激硫辛酸多项随机对照试验 证明有效，临床试 验继续进行中n糖尿病并发症抗氧化应激治疗的必要性nDPNn糖尿病肾病n糖尿病眼病n理想的抗氧
11、化应激的治疗药物n奥力宝（-硫辛酸）强效抗氧化，抑制氧化应激内容奥力宝的结构n奥力宝，化学名： -硫辛酸n-硫辛酸(ALA)结构n含有一个手性中心的8碳二硫化合物n在体内被还原为二巯基辛酸 (DHLA)n是多种酶脱氢酶复合物的辅因子，如 丙酮酸脱氢酶 (PDH)、酮戊二酸脱 氢酶 nALA在线粒体内发挥重要作用nLA可溶于脂质和水n脂溶性高效减少细胞膜内的自由基 ，包括脂质过氧化物n水溶性可进入细胞浆，在线粒体清 除自由基-硫辛酸二巯基辛酸 (DHLA)DIABETES TECHNOLOGY 2:401-413奥力宝的生物学作用强效抗氧化特性奥力宝 强效抗氧化直接清除活性氧 (ROS)再生 内
12、源性 抗氧化物螯合 金属离子 减少自由基生成Nutr Rev. 2008 November ; 66(11): 646657.奥力宝再生内源性抗氧化物质nDHLA 能还原、再生细胞内主要抗氧化剂,如谷胱甘肽(GSH) 、维生 素E、维生素C、辅酶Q 等nALA 和DHLA 的氧化还原n激活了生物体内其他抗氧化剂的代谢循环,n形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络n维持机体正常的抗氧化剂水平 增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平Diabetes，2000，49：1006-1015奥力宝再生GSH注：STZ:链脲佐菌素-硫辛酸强效抗氧化，优于普通抗氧化剂细胞培养：ALP对氧化应激损伤细胞的恢复效果优于VC、VE 刘红林等. 中国药物与临床.2005, 5(1):37-38 *#*#*#*#*#*#注：*与对照组相比p0.01; #与维生素C组相比p0.01; 与维生素E组相比p0.01; 与 1周组相比p0.01; 与2周组相比p0.01结 论n抗氧化应激是糖尿病并发症的重要治疗手段n奥力宝（ -硫辛酸），强效抗氧化，抑制氧化应激
