《防腐抑菌剂在药物制剂中的应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《防腐抑菌剂在药物制剂中的应用（33页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、防腐抑菌剂在药物制剂中的应用防腐抑菌剂是指能防止或抑制病源微生物生长发育的物质，是药物制剂中常见的一种附加剂。GMP防止或抑制病源微生 物生长和发育控制污 染源加强卫 生管理添加防 腐剂液体制剂特别 是以水为溶剂 的液体制剂， 易被微生物污 染而发霉变质3很多半固体制 剂因含有丰富 的营养成分， 极易成为病原 微生物的温床 ，应加入适当 的防腐剂。2注射剂的反复 抽吸和滴眼剂 复启塞使用而 易致污染。1v 在液体制剂和半固体制剂中称为防腐剂v 在滴眼液和注射剂中使用称为抑菌剂防腐作用机理v 使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固，如醇类。v 与病原微生物酶系统结合，影响或阻断其新陈代谢过程， 如尼
2、泊金类和酸类：v 降低表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解， 如苯扎溴铵等阳离子表面活性剂 。防腐剂的效能与制剂的pH、温度、黏度等密切相关1防腐剂本身的理化性质和抗微生物的性质稳定2溶解度大，至少其溶解部分能达到有效的抑菌浓度3在抑菌浓度范围内应对人体无毒、无刺激，无特 殊臭味4抑菌谱广，抑菌力强，较广的pH范围5与药物制剂中的药物及辅料不存在相互作用理想防腐剂应该具有的特征防腐剂有机汞类 如硫柳汞、硝酸汞等如氯已定、 EDTA醇类 如苯甲醇，三 氯叔丁醇等如山梨酸、苯酚、 邻苯基苯酚、苯甲 酸等。季铵盐类 如苯扎氯铵、苯扎溴 铵等阳离子表面活性 剂等 酯类其他酸碱及其盐类如羟
3、苯酯类（ 尼泊金类）种类的选择含量的选择利弊物理稳定性p 直接影响p 间接影响（pH，电 解质）化学稳定性p 相互作用抗微生物作用p 作用谱p pH作用概况抑菌剂在滴眼剂中的应用滴眼剂要求无致病菌，且滴眼剂一般为多剂量包装，易滋生病原菌，故应加抑菌剂。目前上市的 90%的滴眼剂均含有抑菌剂。滴眼剂中的抑菌剂要求其抗菌谱广，并且抑菌作用迅速，在病人两次使用的间隔时间内达到抑菌 ，同时要符合pH5.0-9.0，并须注意配伍禁忌。妥布霉素地塞米松滴眼液（商品名 ：典必殊）0.01% 苯扎氯铵、EDTA盐酸左氧氟沙星滴眼液（商品名： QUIXIN ） 0.005%苯扎氯铵氟米龙滴眼液（商品名：氟美童
4、）0.005% 苯扎氯铵0.02%EDTA七叶洋地黄双苷滴眼剂 （商品名：施图伦 ） 规格：0.4ml*10支 氯霉素滴眼剂商品名：润舒苯扎溴铵、EDTA商品名：爱明硝酸苯汞 抑菌剂在注射剂中的应用绝大多数注射剂均不需要加入抑菌剂。只有多剂量包装、滤过灭菌法、无菌操作法、低温灭菌法制得的注射剂宜加抑菌剂。加抑菌剂的注射液一般为肌内或皮下注射剂。静脉用或脊柱腔用注射剂不得添加抑菌剂，对一次注射量在5ml以上的注射剂添加抑菌剂应慎重。除另有规定外，一次注射量超过15ml的注射液，不得加抑菌剂。2010版药典注射剂制剂通则抑菌剂名称 使用浓度 适用情况苯酚 0.5% 适用于偏酸性药液碱性溶液中或与甘
5、油、油类、醇类共用时，抑菌效能降低。甲酚 0.3% 适用于油溶液氯甲酚 0.05-0.2% 适用于偏酸性药液三氯叔丁醇 0.5% 适用于偏酸性药液，并有止痛作用硝酸苯汞 0.001-0.002% 适用于狄奥宁、氯霉素、醋酸氢化考 苯甲醇 0.5%-3% 适用于偏碱性药液，并有局部止痛作用尼泊金类 0.1% pH3-6稳定，8以上时易水解 常用抑菌剂及浓度盐酸林可霉素注射液中添加苯甲醇p 人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM （约为8.6512 mg/ml）的苯甲醇时，在37，60分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 时，溶血作用则会增加。p 对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体
6、很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。p 体外试验显示：凡是含有超过9.45mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液在加入到2%普通级家兔血红细胞混悬液中后，在2.5小时3小时内，至少会引起血红细胞变性。4小时后则会出现溶血，尤以含有20mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚，凡是未加苯甲醇者则均不会出现红细胞变性和溶血现象。p 美国FDA继1982年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇或应调整配方的警示之后，又于2008年12月在其工业指南中要求生产厂商必须依照规定，将苯甲醇等非活性成分明确标示于药品标签上。p 2010年版药典中盐酸林可霉素注射液（二部P729）增订苯甲醇检查项，规定
7、“每1ml中含苯甲醇不得过9.45mg”。臀肌挛缩症为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围，2010年版药典一些品种参照USP等国外药典一般将其含量控制为其处方量的80%120。注射乳剂v 脂肪乳不同于普通的注射剂，其处方中高脂质性内容物可能支持细菌生长v 脂肪乳作为一种非均相的液体分散体系，为相对稳定体系，其稳定性受别的物质的影响较大。v 脂肪乳中要求加入的防腐抑菌剂不仅要考虑其毒性，还需考虑其在油-水中的分配系数，即对乳剂的稳定性。Vitamin K1 注射乳剂防腐抑菌剂：9mg/ml苯甲醇 规格：1ml:2mg；1ml: 10mg给药途径：皮下注射或肌肉注射氯维地平注射乳剂(商品名 C
8、leviprex )英国的AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道 拮抗剂，2008年在美国上市，用于治疗外科手术后急性血压升高。规格：50ml，100ml；0.5mg/ml防腐抑菌剂：无给药途径：静脉输注规格：20ml，50ml, 100ml ; 10mg/ml给药途径：静脉输注防腐抑菌剂：0.005% EDTA丙泊酚注射液（商品 名：DIPRIVAN ）v 丙泊酚注射剂：丙泊酚为一种水包油的脂肪乳剂，能够支持微生物的生长。v 不含EDTA的得普利麻在美国上市的1年间，陆续有丙泊酚 应用相关的感染群报告。感染与丙泊酚不正确的使用而引起的外源性微生物污染有关v EDTA即
9、依地酸二钠，是一种强力的微量金属离子螯合剂，特别对钙、镁、锌。具有抗G+/G-、绿脓假单胞菌、酵母菌和真菌的活性，但它并不是杀菌剂，只可减缓细菌 生长。但其活性不足以单独作为防腐剂使用。p 无论是革兰氏阴性/阳性菌，二价阳离子对微生物细胞壁的稳定性及其复制是必要的 p 依地酸二钠与Ca2+, Mg2+, Zn2+结合p 影响细胞壁稳定性而抑制其繁殖EDTA作用机理EDTA专利抑菌配方有效抑制细菌生长T. Fukada, et al. Anaesthesia. 2007; 62: 575-580.p 一项体外抑菌研究，对比了含EDTA的丙泊酚制剂即得普利麻与不含 EDTA的普通丙泊酚制剂以及生理
10、盐水，对院内感染常见致病菌MSSA、 MRSA、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等生长的影响p 结果显示：与不含EDTA的丙泊酚制剂相比，得普利麻EDTA抑菌配方 可以抑制MSSA、MRSA和大肠杆菌的生长达48小时，抑制肺炎克雷伯菌 的生长达24小时EDTA专利抑菌配方有效降低术后感染发生率Jansson JR, et a. Anaesth Intensive Care. 2006;34(3):362-8. p 美国在1989年1996年即含EDTA配方得普利麻上市之前，术后感染和 发热病例的年发生率为39例，而在含EDTA抑菌配方得普利麻上市之后的 19962004年期间术后感染和发热的年发生率大大
11、降低，平均仅为9例。而这段时间得普利麻的销售额明显增加含EDTA得普利麻上市后 含EDTA得普利麻上市前对药代动力学特征 无影响Schnider TW, et al. Anesthesiology. 1998; 88(5):1170-1182.p 一项随机、双盲、交叉研究，24例(26-81岁)健康自愿者单次静脉注射含 EDTA丙泊酚或不含EDTA丙泊酚后1小时再进行60分钟的静脉输注，比 较2种配方丙泊酚的药代动力学特征p 结果显示: 含EDTA丙泊酚与不含EDTA丙泊酚的血浆浓度平均比值的 95%CI为0.961.15 (区间范围包括 1)，说明以相同的速度滴注含EDTA 丙泊酚和不含EDTA丙泊酚注射剂后血浆中丙泊酚浓度无明显差异EDTA专利抑菌配方 对人体微量元素代谢影响p多中心、双盲、随机对照研究：102例进行首次冠状动脉搭桥术的患者随机接受含 或不含EDTA的丙泊酚注射剂联合芬太尼进行麻醉和术后镇静p结果显示，两种配方不管在术中麻醉还是在术后镇静时对血清中重要离子的影响 均无明显差异。仅在搭桥时，平均血钙浓度降低至正常范围之下，但降低程度在 两组间相似。Wahr J, et al. Intensive Care Med. 2000;26 Suppl 4:S443-51
