无菌药品生产工艺验证

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1、无菌药品生产工艺 验证概述l 最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、 小容量注射剂、部分口服液等）制品耐热关键：最终有一个可靠的灭菌措施l 非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉 针滴眼剂、分装无菌原料）制品不耐热制品无菌性依赖于整个生产过程的无 菌控制无菌药品分类概述l关键区域：无菌产品或容器/密封件（灭过菌的产品、容器和密封件）所暴露的环境区域。l关键表面：与无菌产品或容器/密封件相接触的表面无菌药品生产的特殊要求概述l环境：1万级局部百级或百级、不设水池及地漏，外部能监控；（应在组分和产品暴露区取样，如配料区和制备区等。应监控无菌作业区的微生物学质量，以确定灌封过程中无菌条件是否得到保持）无菌药

2、品生产的特殊要求概述l 操作人员：洁净工作服灭菌l 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原l 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤l 生产设备：在线或离线清洗和灭菌l 清洁工具：清洁灭菌和消毒l 消毒剂：酒精要除菌过滤无菌药品生产的特殊要求洁净（无菌）厂房确认l优秀的厂房和设备的设计实施带来的是药品生产简洁的运行，安全高效的和具有相当弹性空间的工艺流程l设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌）厂房运行周期中的每一个环节l降低成本，减少洁净区域（“全封闭”技术）l98版GMP中空气压差数值对无菌药品生产来说较低洁净（无菌）厂房确认无菌药品生产洁净区域分区基本原则l关键：无菌区域和非无菌区域之间 的工艺联

3、系和隔离措施，搞清无菌 区域与洁净区域的联系和区别（万 级无菌/非无菌操作区）l最终灭菌无菌药品生产工艺使用的 不同洁净级别应设相应的洁具间， 清洁用具不得跨区使用洁净（无菌）厂房确认无菌药品生产线厂房基本要求l非最终灭菌产品：万级无菌操作 区不应设置清洗间和带水池的洁 具间，清洁用具送出该区清洁、 消毒或灭菌；百级洁净区不得设 置地漏l清洁用具：定期清洗、消毒，相 关管理文件洁净（无菌）厂房确认洁净生产区域内的卫生设施洁净（无菌）厂房确认l送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、长菌材质l不得设置可开启式窗户l检查室应按无菌操作区管理，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使

4、用同一试验室洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）洁净（无菌）厂房确认l 重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证l 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐的开口进料区应在万级保护下）l 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气洁净度等级为100级。最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点洁净（无菌）厂房确认l 保证产品无菌特性。国际认可标准：非最终灭菌产品的生产，产品直接暴 露区域是百级背景下（B）的局部百级(A)保护l 欧美国家及世界卫生组织要求动态测试l 我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导致万级无菌及万级非

5、无菌的设置，强调无菌操作的特殊防范污染措施，无菌1万级和非无菌1万级划分理由洁净（无菌）厂房确认l未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内l经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现在无菌操作区内l清洗验证和灭菌验证需完整非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键工艺与设备验证确认l最终灭菌产品：关键在于内包完成 后，制品灭菌工艺过程完整性验证 。l非最终灭菌产品：生产过程的无菌 控制l器械灭菌，湿热，干热灭菌l液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键在于过滤器完整性。灭菌工艺确认工艺与设备验证确认l去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于180）、酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶塞处理） 、活性炭吸

6、附等无菌药品细菌内毒素控制工艺与设备验证确认l洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风除湿，影响洁净室压差l运行时洁净区对灭菌机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度洗涤与干热灭菌验证工艺与设备验证确认l标准：溶液污染瓶的洗涤效率减少量3（对数单位）l洗涤内包材的主要目标为去除热原玻璃瓶洗涤效果验证工艺与设备验证确认l原理：使微生物氧化分解l除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻l若干热法除热原工艺能使细菌内毒素下降3个对数单位，则不必进行微生物的生物指示剂挑战性试验干热灭菌工艺工艺与设备验证确认l 空载热分布试验l 负载热穿透试验试验材料微生物枯草杆菌黑色变种芽孢的制备内毒素大肠杆菌内毒素的制

7、备l 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与 空气洁净度l 灭菌机热量和风量平衡确认干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目工艺与设备验证确认l 原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固l 标准灭菌时间F0l 基本要求设备升温、降温速度符合要求应有空载热分布试验、负载热穿透试验和细菌挑战三个必要试验湿热灭菌工艺与设备验证确认l方法：将热电偶编号安置于灭菌机内 制定位置，按121，15分钟 的灭菌 程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点l判断标准：各测点温度达到121，最冷点与各测点平均温差不超过 2.5为合格空载热分布试验工艺与设备验证确认l 试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每一种装载组合方式中编号

8、放置热电偶，分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小装载方式试验l 判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH=121（按冷点温差校正后温度），持续时间 30分钟以上，此时，应有F06负载热穿透试验工艺与设备验证确认l灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系统概述、设备运行控制系统、记录系统l所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、水喷淋式等）l灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压力、时间等）蒸汽灭菌程序的验证内容工艺与设备验证确认l 待灭菌物装载情况（装载方式、容器大 小、最大及最小装载量）l 灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物 指示剂的数量、位置及合格/不合格标准 ）l 关键参数允许的变化范围

9、（最大及最小 ） l 产品所能承受的F0值限度l 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评 估报告l 再验证计划蒸汽灭菌程序的验证内容工艺与设备验证确认l禁止使用含石棉的过滤器材l过滤装置是否吸附药物组分、释放物质除菌过滤设备的基本要求工艺与设备验证确认l 无泄露l 压力、流速、温度要求l 化学性质、pH值l 溶剂溶出物l 生物性质应确认l 毒性试验l 通过起泡点试验，判断确认孔径大小符合工艺要求过滤系统要求工艺与设备验证确认l便于操作和调节l便于清洁处理l与单向流（层流）系统具有最佳的配合状态l可重复重现工作状态（验证目的）l高灵活性灌装封口设备基本要求工艺与设备验证确认装量准确，精度好，装量检测

10、方便 速度满足生产规模要求 分装部件可在线/离线清洗灭菌 瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害 程度低 灌药时无外溢、带药等现象并有无 药止灌功能 加塞位置准确 轧盖松紧适中，产品密封性好灌装封口设备基本要求（具体内容）工艺与设备验证确认l在设备最低速时进行静态充填重量检测l100生产能力控制：在生产速度下对所有产品进行重量控制（灌装前后设置电子称）l人工检测时应尽量加大检测频率灌封重量监测系统工艺与设备验证确认l制品包装的气密性真空保持法（抽真空、全压塞、轧盖、注水试验）真空泄露法（常压压塞、轧盖、抽真空、注水试验）电真空检漏设备自动检漏封口设备的验证工艺与设备验证确认l 需密闭，进出料时应尽量避

11、免开口 区暴露l 计量装置准确，不会对系统造成污 染l 材质化学稳定性好，接触药液的表 面光滑l 系统清洗、消毒功能好l 搅拌密封严密，不会对配料造成污 染l 阀门、管路连接严密，装卸方便 l 系统应方便进行在线清洗（CIP）、 灭菌（吸吮）配制工艺设备与管道系统基本要求工艺与设备验证确认l清洗介质水（溶解度较大物质）化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然 后用注射用水冲洗，测溶液残留物。12过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗，测内毒素2%NaOH清洗后，用水冲后再用2酸冲洗，最后用注射用水冲洗，测内毒素 l清洗介质醇（溶解度小，难溶物 质）配制工艺设备与管道系统的清洁验证工艺与设备验证确认l残留

12、物：小等于10ppml重铬酸钾残留物：小等于 10ppmlpH值：与原注射用水一致l杂菌：小于25cfu/mll内毒素：小于0.25EU/ml判断标准工艺与设备验证确认采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂时，因清洁能力极强，不再检测产品的残留量，而检测控制重铬酸钾硫酸液的残留量卫生管理系统的验证l检查无菌区域内的厂房清洁规程无菌区域的厂房灭菌介质、方法和验证文件无菌区域的灭菌后管理情况，无菌保证周期无菌厂房的清洁灭菌卫生管理系统的验证l无菌设备的清洁清洁完成后，应将水排空采用饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低的地方放置生物指示剂和温度传感器使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、容器表面的甲醛残留物检测无菌厂房的清洁

13、灭菌卫生管理系统的验证检查条款5204：100000级以上区域的洁净工作服是否在洁净室（区）内洗 涤、干燥、整理，必要时是否按照要求 灭菌。按此条款理解，无菌操作区工作 服可在十万级，甚至三十万级区清洁， 经灭菌后，装在一个加盖的容器中，然 后作为一个无菌物料经物料缓冲间送入 无菌操作区，但在无菌药品生产过程中 ，这种做法存在污染的风险，应尽量避 免，除非有强有力的数据证明可行。洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认卫生管理系统的验证l液体消毒剂灭菌室内地面、墙面、天棚、门窗设备、用具、操作台、桌椅表面设备搬入过程的消毒无菌1万级区域灭菌方法卫生管理系统的验证l气体消毒剂灭菌（无菌室内空间 ） 甲

14、醛气体 石碳酸与乳酸混合气体（1：1 ） 戊二醛气体 气化双氧水 臭氧 紫外线无菌1万级区域灭菌方法卫生管理系统的验证l107个枯草芽孢杆菌灭菌后含菌量应减少3个对数单位无菌室灭菌标准卫生管理系统的验证l 细菌挑战试验方法：每个试验位置的培养皿内有 含107个枯草芽孢杆菌的试纸2张，设定灭菌程序熏蒸后取一张试纸做菌检 ，如果无菌则试验完成，若有菌用另 一张试纸做含菌数试验标准：灭菌后枯草杆菌残留104为合格熏蒸无菌后室内残留量的测试应有 残余浓度12ppm无菌1万级区域消毒灭菌系统验证验证管理l生产环境（厂房） l设备（洗瓶、灭菌、过滤、灌 装） l材料（瓶、塞、铝盖） l介质（N2、压缩空气

15、） l人员（鞋、帽、衣、手套、口 罩） l工艺（灌装作业要求）无菌药品生产验证主要内容验证管理l检验方法：无菌检查 l滤器完整性检查：数据汇总表 （趋势分析） l无菌产品验证应检查验证试验 产品灭菌的所有文件，该批产 品用水的检验结果 l无菌分装或无菌灌装线的培养 基灌装试验，二年一次无菌药品生产验证主要内容验证管理l若为无菌操作产品，重点检查以下 验证内容和结果 器具、设备灭菌程序验证的验证 报告 容器干热灭菌验证数据 生产人员无菌衣的清洁、灭菌记 录 无菌生产环境的监控数据生产工艺验证验证管理l 为确保产品无菌，最为重要的是灭菌工艺和无菌灌封工艺的验证无菌培养基灌装试验：灌装过程中，模拟实

16、际生产的暴露条件，将培养基暴露于操作者、设备、表面和环境，然后将装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长，并对结果进行评价，借以确定实际灌封生产中单位产品的污染概率无菌分装工艺验证验证管理l 担心培养基污染：模拟灌装后对操作间、 生产设备、器具进行彻底清洁、消毒 l 灌装频率和批次：至少灌装独立的3批，每 二年一次，连续两批合格即为合格l 灌装批量：批灌装量应足以确保对低污染 率具有较高的检测水平l 培养基：关键在于其促微生物生长能力l 环境条件：应模拟实际生产条件且最好是 在规定限度内的最差条件下进行试验培养基无菌灌装的问题验证管理l供试品：3胰蛋白胨大豆肉汤，灌封，灭菌l菌液：大肠杆菌，32培养48小时，标定l供试品浸入，32培养14天，淋洗，消毒l检查：供试品是否浑浊，有无破裂l标准：不得浑浊，破裂者除外l阳性对照无菌药品密封性试验验证管理玻璃瓶、硬质塑料瓶等