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1、国内外洁净区标准探讨国外标准回顾现有标准的误区标准执行中的问题1英制标准中把1立方英尺中直径0.5m 的 微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 立方英尺中的粒子数有100个。1米 = 3.28英尺1米3 = 35.29英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如 M3.5相当于英制中的100级级别、定义及概念2洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表aWHO （GMP）美国 （209E）美国 （习惯习惯 分类类）ISO/TC （209）EEC （GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8D3USP28 引用了
2、209E、ISO对洁净级别划分标准范围围级级 别别 名 称 0.5m电电 子 工 业业国际际制(公)美国惯惯用(英)粒子数 /m3粒子数/ ft3 M110.00.283 M1.5135.31.00 M21002.8 M2.51035310.0 M31 00028.3制 药药 工 业业M3.51003 530100 M410 000283 M4.51 00035 3001 000 M5100 0002 830 M5.510 000353 00010 000 M61000 00028 300 M6.5100 0003 530 000100 000 M710 000 00028 30004USP2
3、8 对制药业洁净级别标准表区域级别级别浮游菌 CFU/m3表面菌*手套*衣服*关键键区 M3.5 100在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区 有气流组织风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求 也要求对沉降菌进行监控美国的洁净度标准7欧盟 GMP 2002 微粒指标 *A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值） 级别分动态及静态；5m ：5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规规定不作规规定10WHO
4、GMP-2002 说明-1生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经 15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应 达到表中的静态标准。 药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平 应当保持表2中的A级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装 点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可 以接受的。 11WHO GMP-2002 说明-2 A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种 无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风， 风速为0.4520m/s（指导值）。 B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和 操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于 20次/小时，通常应使
5、用合适的高效过滤器并有良好的 气流方式。 指标标中用0.5-5.0m，因接近5m的大微粒占的比例小 ，虽虽然对对数量级级上影响不大，总总体上说还说还 是低于欧洲 标标准。12级别级别b空气样样 CFU/m3沉降碟(90mm) CFU/4小时时c接触碟(55mm) CFU/碟5指手套 CFU/手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度13a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关b) 关键区(高风险区)有风速及气流组织要求c) 对关键作业采用双重安全措施 BA 级d) 欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执 行标准-关键区微生物不超1CFU
6、/m3，其实是不 得检出。国际GMP规范对洁净度要求的特点14中国中国 GMPGMP（1998 1998 修订）修订）洁洁 净净 级级 别别尘尘粒数 / 立方米微生物最大允许许数 0.5m 5mCFU /立方米CFU/皿 ( 90 mm 半 小 时时 )100 级级3 50005110 000 级级350 0002 0001003100 000 级级3 500 00020 00050010300 000 级级10 500 00060 000100015我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度 但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）15规范98不足处 标准不如1992年的明确
7、，98年修订时， 层流、风速及 洁净区的换气次数被取消了， 使高风险作业的要求变 得不很明确。 层流标准采用了国际上B级的限度。我国98版将国际上 B级指标（动态）， 作为百级的标准（静态），与 WHO GMP相差比较大。 不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 规范对SVP，不要求层流保护 孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极 为不利。16对平面布局影响大的条款-A无菌操作区中的水池及地漏WHO GMP 1992 无菌药品附录17.17 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be exclu
8、ded from areas where aseptic operations are carried out.意：无菌操作区应避免设置水池及地漏欧盟GMP 1997无菌产品附录第26款中规定：无菌操 作区禁止设置水池及地漏现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏此条款不适用于可最终灭菌产品17对平面布局影响大的条款-2在过大、过复杂更衣室的同时 许多设计不分无菌控制万级及非无菌控 制万级 混淆了无菌及非无菌控制区的界限 降低了标准 增大了污染的风险 浪费了投资18送风速度和换气次数q 达到动态洁净度标准，须一定的条件q 换气次数，单位： 次/小时总送风量房间体积 q 风速，层流要求 0.45 （
9、120%）米/秒q 折算-比较二者有级别差异（次页）19层流与高效送风的效果比较v 设高效过滤器的面积为1平方米，从送风口到被保 护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计v 每小时的送风量所相当的换气次数0.45米/秒3600秒1平方米=1620立方米1620m3（1m22.5m）= 648 次/小时v 乱流100级，一般30-50次/小时即可v 不少企业以高效送风替代层流是没有理由的v SVP灌装取消层流也是不安全的20DOP （邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3m,3500个/升) 检查过滤介质、密封垫是否有泄漏操作方法： 过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空 气中含801
10、00微克的DOP气溶胶，然后使用一 只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描， 采样速度不得低于0.3m3 /min。扫描整个过滤表 面及框架，探头位置距滤器表面50100mm。高效空气过滤器（高效空气过滤器（HEAPHEAP）性能试验性能试验21q下游侧0.3m和0.5m粒径分别310-4与110-4，作合格论q如某点读数的窜透率0.01，说明该点 有泄漏，应修补q累计修理面积总面积的5%时，过滤器应报废。 检漏评价检漏评价22仪器：仪器： 热球风速仪 精度0.01m/s3%, 量程030m/s，集风罩。方法方法 用集风罩住送风口， 测出风口平均风速风速测试风速测试风罩风罩顶棚顶棚测口测口23
