局麻药神经毒性的研究进展

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1、局麻药神经毒性的研究进展河南省人民医院麻醉科450003 孟凡民1 局麻药脊神经毒性产生的原因1.1局麻药的种类与神经毒性所有局麻药均具有神经毒性， 有研究用鸡胚脊髓背根神经节细胞溶液进行实验， 研究利多卡因、 布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因对生长神经的毒性， 结果发现四种局麻药均产生生长圆椎和轴索变性，变性程度有显著差异。丝状假足和薄片状假足均萎陷，继之轴突变狭窄，最后破坏掉。生长圆椎萎陷呈剂量依赖性，但对四种局麻药剂量反映有明显不同。 布比卡因和罗哌卡因对生长圆椎抑制不明显，而利多卡因和甲哌卡因抑制明显，高浓度神经生长因子(NGF)不能改变这一现象。高浓度大剂量的局麻药均能引起神经毒性作用，

2、而在临床剂量浓度下也有引起神经毒性的报道。大量的临床和动物实验显示，利多卡因的相对神经毒性高于布比卡因、普鲁卡因、苯丙卡因、氯普鲁卡因、 罗哌卡因等其他临床常用的局麻药。在蛛网膜下腔应用利多卡因而产生短暂性神经综合征(Transient neurologic syndrom TNS)的相对危险性在4.357.16 倍，甲哌卡因腰麻和硬膜外麻醉TNS 的发病率 6.4%。1.2 局麻药的浓度剂量与暴露脊神经的时间局麻药浓度越高暴露脊神经时间越长，其毒性越强。Muguruma 等比较了硬膜外腔持续注射5的利多卡因 15、 30、60、120min 对大鼠的脊神经毒性，结果发现利多卡因的脊神经毒性和

3、剂量及注射时间成正相关。Hodgson 等研究提示， 1利多卡因浸泡 15min，青蛙的坐骨神经产生不可逆的电生理改变。1.3局麻药对脊髓和脊神经血流的影响局麻药对脊髓血流的影响似乎是良性的，蛛网膜下腔注利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、丁卡因引起血管扩张，增加脊髓血流，而罗哌卡因则引起浓度依赖性脊髓血管收缩，降低脊髓血流。在局麻药中增加肾上腺素可增加局麻药神经毒性的风险，这是由于(1)肾上腺素能减少椎管内利多卡因的吸收，增加了局麻药暴露的时间； (2)减少血流，促进局部缺血，局部缺血是局麻药引起神经毒性的一个假说； (3)肾上腺素联合给药可能因束内注局麻药导致轴突变性； (4)某些研究提示增加肾

4、上腺素能增加神经损伤的发生率；(5)商业用肾上腺素含有亚硫酸盐防腐剂，可能与神经损害有关。1.4 局麻药的比重和药物再分布局麻药常与葡萄糖混合， 组成重比重液应用与蛛网膜下腔，有观点认为蛛网膜下腔高比重的局麻药可延长作用时间，使脊神经毒性增强。 也有人认为穿刺针针尖部位可能是局麻药的敏感部位，在穿刺针或导管先端所在位置，由于固定的追加局麻药同先前注入的局麻药分布相同， 反复追加可使局麻药蓄积在高浓度存在的部位，进而引起神经损伤，这个推断后来被反复实验的脊麻模型证实。但也有人用各种不局麻药不同浓度、不同比重(轻、中、重 )、在不同手术体位时均有 TNS 的报道。1.5患者体位的影响Freedma

5、n 等发现病人的体位和手术的种类对TNS 的发生率似有影响，截石体位、肥胖和门诊病人是增加TNS 发生率的明显因素。有报道TNS 发生率在截石体位为30-36%，膝部关节镜手术为 18-22%，而仰卧体位为4-8%。2 局麻药神经毒性产生的机理2.1 局麻药对脊神经的直接毒性作用局麻药注入硬膜外腔和蛛网膜下腔，可直接作用于神经细胞， 对细胞膜产生潜在的机械性损伤，由于破坏了神经纤维膜上的磷脂和蛋白结构，产生不可逆的膜破裂。同时，破坏细胞氧化磷酸化过程，影响线粒体的跨膜动作电位，促进神经元程序化死亡。当直接注入 4利多卡因到坐骨神经鞘周围，引起神经鞘变性和功能异常。Hashimoto 等观察 5

6、的利多卡因首先影响神经根。Takenamio等观察320的利多卡因引起轴突变性是由于轴突磷脂髓鞘破坏。2.2 神经局部缺血和血一神经屏障(blood-nerve barier)的破坏神经局部缺血和血一神经屏障的破坏已被提出是局麻药神经毒性的作用的机制。 由于神经元长时间暴露于高浓度局麻药可引起神经元血流减少， 加之局麻药与肾上腺素联合应用，可进一步增加局麻药与脊神经暴露的时间，血流更加减少， 局部缺血是局麻药引起神经损害的一个假说。 也有人认为局麻药抑制内皮依赖性血管扩张，干扰前列腺素的合成，使血管收缩，致神经元缺血缺氧，是一种缺氧性损伤。2.3 细胞内钙离子浓度增加细胞内钙离子浓度增加是引起

7、脊神经损害的主要原因，有报道增加细胞内钙离子浓度在5min 能充分诱导延迟性神经死亡。在观察局麻药对急性分离的大鼠脊髓背根神经节的电生理变化的研究中发现， 局麻药引起的脊髓背根神经节毒性与局麻药阻滞的细胞膜钠通道无关， 局麻药可引起细胞内钙离子浓度的升高而升高的程度与局麻药的神经毒性相一致，在细胞外液中加入CAPTA，导致细胞外液中无钙， 则局麻药的脊髓背根神经节损伤程度明显减少，因此认为，细胞内钙超载是局麻药脊神经毒性产生的原因。2.4 亲神经因子 (neurotrophic factors)的缺乏局麻药干扰亲神经因子的轴突传递，Saito 等研究发现，延迟的神经损害可能是在细胞体中缺乏亲神

8、经因子，这种情况被认为是在细胞核断裂过程中由于酶作用的结果。可能是神经延迟损伤的机制。3 局麻药脊神经毒性的病理变化局麻药应用于硬膜外和蛛网膜下腔阻滞范围广泛，不仅作用与脊神经，也作用于脊髓中枢神经系统，因此，局麻药引起的脊神经损害广泛， 损伤部位和程度与局麻药的浓度和剂量相关。 (1)病变最早发生在注射部位的后根，病变的主体为轴索变性和磷脂髓鞘破坏，其次为脊髓和背根神经节都有损伤；(2)进一步发展为后索的轴索变性， 病变始发这一部位的机制与后根中枢侧的解剖学有很大的关系； (3)在这个部位的轴索一旦被直接损害，就会遵循瓦罗变性原则，病变沿着后索向前发展，扩散到后侧脊髓，电镜观察表现为巨噬细胞

9、浸润和髓鞘丧失，损伤程度与范围呈剂量依赖性；(4)注射高浓度的丁卡因 (20、10)可产生永久性脊髓后柱、后根损伤，损伤程度后根大于后柱， 低浓度(5、3)则呈剂量依赖性损伤。竹浪民江等用 2丁卡因对大白鼠进行脊麻， 半数的大白鼠出现后索、后根病变，光学显微镜下所见：最早发生在注射部位的后根。病变部位伴有巨噬细胞聚集的轴索和髓鞘变性。电镜进一步观察， 脊髓注射部位的后根最严重， 后索的外缘有轻微变化， 病变中心可见细胞体内大量吞噬细胞的髓磷脂样物质，轴索和髓鞘都严重变性， 边缘部位轴索和髓鞘变性逐渐减轻， 轴索原形质内的神经纤维消失和线粒体的变性等。轴突所见变性明显。4 局麻药神经毒性的临床表

10、现4.1 短暂性神经综合征 (TNS) 1993 年，Schneider(1) 等报道了 4 例病人在利多卡因脊麻恢复后出现臀部及下肢的疼痛。至此，TNS 被定义为无特殊情况发生的脊麻完全恢复后出现的臀部及下肢的疼痛和感觉异常。在早期的文献报道中也称其为暂时性根性激惹（transient radicular irritation ，TRI ）和 暂时性神经症状（transient neurologic symptoms，TNS） 。这种疼痛的症状一般发生在脊麻作用完全消失后的早期，也就是术后数小时至24 小时之间，从臀部开始向两下肢放射，疼痛的强度在轻度至重度不等（VAS 2-9.5） ，多在

11、术后 5 天内自行消失，临床上TNS发病率较高，在随机前瞻性研究中报道发病率为433。在接受利多卡因、甲哌卡因、普鲁卡因了、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因脊麻使用不同浓度、不同药物不同比重在不同手术体位时均有发生TNS的报道。TNS 原因尚不完全清楚，可能与下列因素有关；(1)局麻药的脊神经毒性，特别是利多卡因脊麻， 利多卡因刺激神经根引起的神经根炎；(2)穿刺损伤； (3)神经缺血； (4)手术体位使坐骨神经过度牵拉；(5)穿刺针尖位置或增加葡萄糖使局麻药分布不均或再次分布；患者早期活动和脊髓背根神经元兴奋引起的肌肉痉挛和肌筋膜扳机点； (7)穿刺针尖可能为骶尾部局麻药的敏感部位。4.2 马尾综

12、合征 (Caudee quina syndrom CES) CES是局麻药神经毒性的一个严重的表现，它不仅表现为会阴区的麻木感和感觉减退，还有大小便功能的失常，约50%的病人出现下肢运动功能的障碍。马尾综合征的持续时间长，Rigler(5)等发现局麻药引起的马尾综合征症状在术后数十个月都没有消除。脊麻后马尾综合征的发生率很小，约0.020.07%(6)，且更多地是发生在蛛网膜下腔置管的连续脊麻后。Auroy 等在法国进行了为期 5 个月的前瞻性调查，40640 例脊髓麻醉中， 24 例合并神经障碍，其中 2 例用 5的利多卡因 (75-100mg)一次性注入蛛网膜下腔后发生CES，这些病例在穿

13、刺过程中没有异常和疼痛主诉。Gemcher等的病例，使用安全剂量的脊麻药(利多卡因 100mg 加肾上腺素 02mg)，药液分布也无异常，也发生了CES。4.3 延迟性骶神经障碍有可能比 CES 发病率更高，主要表现为会阴部感觉异常，病程可能迁延。Beardsley等对 12 名志愿这进行脊麻的研究中利多卡因100mg 给药后，一例出现迁延性会阴部感觉障碍 (3 个月余)，即使用常规剂量的局麻药，神经损伤发生比预想的要多很多。5 局麻药神经毒性防治由于局麻药毒性机理尚未完全清楚，预防也无理想的措施，但实施椎管内麻醉应注意：(1)应用最低局麻药浓度；(2)为增强局麻药作用强度和延长作用时间可联合

14、应用芬太尼或脊麻与硬膜外联合，而避免应用缩血管药；(3)截石位手术应避免应用利多卡因；(4)脊麻后失败再穿刺应慎重，硬膜外麻醉 (或与其他麻醉并用时 )应注试验剂量，确保安全。局麻药神经毒性的治疗包括 (1)康复医疗。 (2)神经阻滞疗法：椎管内注射疗法：硬膜外或骶管注射常规剂量或2 倍常规剂量神经营养药加常规剂量的肾上腺皮质激素， 每周一次，4 次为一疗程； 局部类固醇注射疗法：09生理盐水 20-40ml 加地塞米松 5mg局部阻滞，每周 2-3 次，5-6次为一疗程；交感神经阻滞；周围神经阻滞。(3)药物治疗：维生素和神经营养药； 肾上腺皮质激素： 消炎镇痛药 (NSAIDs) ；三环抗

15、抑郁药：阿米替林 (amitriptyline)等。6 小结与展望蛛网膜下腔应用局麻药在产生临床脊麻作用的同时，也可引发脊髓神经系统的毒性反应，其发生率和严重程度与局麻药浓度及脊髓神经暴露于局麻药的时间相关。国内外大量的研究旨在阐明毒性产生的机理，目前认为，此机理并不完全清楚，但与局麻药在大于一定浓度时所具有的“去污剂”特性对膜的破坏作用，诱导神经细胞的凋亡，引起兴奋性氨基酸的释放，神经细胞内Ca2+ 浓度的升高造成的细胞损害相关；与局麻药的Na通道阻滞作用并不直接相关， 而细胞的损伤可能导致膜Na 通道蛋白的亚型变化和重排使膜的兴奋性增强可能是毒性症状中疼痛，感觉异常，痛觉过敏的病理基础。现有局麻药几乎都有神经毒性，即使低浓度也不能完全排除，而目前已知神经毒性与钠通道阻滞作用无关，所以，有人试验把具有强有力局麻作用的特异性钠通道阻滞剂一河豚毒素(TTX)EC50 的十倍注射大白鼠，大白鼠对热刺激的反应稍后就恢复，而给局麻药的大白鼠对热刺激无反应，其神经根已发生显著脱髓鞘改变，给 TTX 与给盐水对照的大白鼠组织病理学均无异常。因此，有学者产生 TTX 应用与临床的兴趣，渴望开发出没有神经毒性的新型局麻药。