药物性肝损伤诊治策略

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1、药物性肝损伤诊治策略药物性肝损伤诊治策略浙江大学医学院附二院消化科浙江大学医学院附二院消化科 杜勤杜勤概况概况n n在已上市应用的化学性或生物性药物中在已上市应用的化学性或生物性药物中, ,有有 11001100种以上具有潜在的肝毒性种以上具有潜在的肝毒性, ,很多药物的很多药物的 赋形剂赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的中草药及保健品亦有导致肝损伤的 可能可能: :急性肝损伤急性肝损伤-90%-90%以上以上慢性肝损伤慢性肝损伤n n少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭, ,威胁威胁 生命生命n n药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和药物肝毒性是临床用药过程中

2、需要重视和 监测的问题监测的问题. . Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765肝脏药物代谢与影响因素肝脏药物代谢与影响因素进入进入2121世纪，药品世纪，药品+ +保健品保健品33万种万种加上食品添加剂和环境污染物加上食品添加剂和环境污染物人类暴露于人类暴露于6 6万种以上化学物质威胁中万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，半衰期个体差异：最高血浆浓度，半衰期饮食、酒、吸烟、牛乳（饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+Ca+）, ,茶（鞣酸）茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器

3、分布，肾排泄引起肝损害的相关药物引起肝损害的相关药物肝损肝损 害害构成比（构成比（ % %） 西药西药5555 中草中草 药药4545肝损害肝损害构成比构成比 (%)(%)抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药降血糖类药 抗甲亢药抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类抗结核类 镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药抗肿瘤药 心血管药心血管药 其他其他24.124.1 17.017.0 11.611.6 9.89.8 8.98.9 7.17.1 6.36.3 6.36.3 8.98.9203例引起药物性肝损害的主要原因Ref:世界华人消化杂志 20

4、04年 2月;12(2):488-490 ，导致肝损伤的药物分类导致肝损伤的药物分类2826.6%12.1%21.9%21.9%20.6%20.6%8.4%8.4%急性肝损伤重症肝损伤重症肝损伤易引起暴发性肝衰竭的药物易引起暴发性肝衰竭的药物n n麻醉药麻醉药n n氟烷氟烷n n安氟醚安氟醚n n异氟烷异氟烷n n抗菌药抗菌药n n磺胺类磺胺类n n氨苯砜氨苯砜n n酮康唑酮康唑n n异烟肼异烟肼n n利福平利福平n n吡嗪酰胺吡嗪酰胺n n非阿尿苷非阿尿苷n n曲伐沙星曲伐沙星n n抗惊厥药抗惊厥药n n苯妥英苯妥英n n丙戊酸丙戊酸n n卡马西平卡马西平n n非类固醇抗炎药非类固醇抗炎药/

5、 /止痛剂止痛剂n n对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚n n双氯芬酸双氯芬酸n n舒林酸舒林酸n n依托度酸依托度酸n n奥沙普秦奥沙普秦n n溴酚酸溴酚酸n n其他其他n n烟酸烟酸n n拉贝洛尔拉贝洛尔 n n氟他胺氟他胺n n双硫仑双硫仑n n替尼酸替尼酸n n丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶n n匹莫林匹莫林n n曲格列酮曲格列酮n n奈法唑酮奈法唑酮Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.急性药物性肝损伤的定义急性药物性肝损伤的定义n n是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏是指由药物本身或

6、其代谢产物引起的肝脏 损伤损伤, ,病程一般在病程一般在3 3个月内个月内, ,胆汁淤积型病程胆汁淤积型病程 较长较长, ,可超过一年可超过一年. .n n采用国际共识意见采用国际共识意见-肝损伤肝损伤(liver injury)(liver injury)n n定义定义: : ALTALT或或结合胆红素结合胆红素升高至正常上限升高至正常上限 2 2倍以上倍以上; ; 或或ASTAST、 ALPALP和和TBTB同时升高同时升高, ,其其 中至少有一项达正常上限中至少有一项达正常上限2 2倍以上倍以上. .病因及发病机理病因及发病机理n n900900种以上的药物明确种以上的药物明确 可以导致

7、药物性肝病可以导致药物性肝病n n草药同样可以导致严草药同样可以导致严 重的药物性肝病重的药物性肝病病因及发病机理病因及发病机理高水溶性代谢物第一相反应（氧化 ）第二相反应（结合 ）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH）发病机理发病机理n n药物药物 毒性代谢物毒性代谢物 肝损害肝损害n n直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞n n药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性物质肝毒性物质n n非特异性肝毒素非特异性肝毒素n n特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素病因及发病机理病因及发病机理n n药物直接肝毒性药物直接肝毒性n n短期内（数日）引起急性肝损害短期内（数

8、日）引起急性肝损害n n剂量相关剂量相关n n个体敏感性无关个体敏感性无关n n复制成动物模型复制成动物模型病因及发病机理病因及发病机理n n特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素n n大多数肝毒性药物均为本类大多数肝毒性药物均为本类n n剂量无关剂量无关n n个体敏感性有关个体敏感性有关n n很难复制模型很难复制模型n n引起肝病潜伏期变化大（数月）引起肝病潜伏期变化大（数月）n n仅在少数患者产生肝损害仅在少数患者产生肝损害药物性肝损害机制药物性肝损害机制n n可预测性：直接毒性，剂量依赖（可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代作用），发病率高，可复不可替代作用），发病率高，可复制制n n不可预

9、测性：代谢特异质或过敏特不可预测性：代谢特异质或过敏特异质异质n n年龄：年龄：6060岁，异烟肼、呋喃妥岁，异烟肼、呋喃妥 因、氟烷、曲格列酮因、氟烷、曲格列酮; ;儿童多见儿童多见: : 丙戊酸、水杨酸类丙戊酸、水杨酸类n n性别：性别：女性多见：女性多见： 氟烷、双氯氟烷、双氯 灭酸、呋喃妥因灭酸、呋喃妥因; ;男性多见：阿男性多见：阿 莫西林莫西林/ /克拉维酸、对乙酰氨基克拉维酸、对乙酰氨基 酚、硫唑嘌呤酚、硫唑嘌呤n n剂量：剂量：血浓度与肝毒性有关：血浓度与肝毒性有关： 某些草药某些草药; ;部分与剂量有关：抗部分与剂量有关：抗 癌药，哌克西林，氧青霉素类癌药，哌克西林，氧青霉素

10、类n n遗传：遗传：家族史：氟烷，苯妥英家族史：氟烷，苯妥英 钠，磺胺类钠，磺胺类; ;与与HLAHLA有明显相关有明显相关 ： 阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸n n其他药物反应：其他药物反应：交叉过敏反应交叉过敏反应 ：氟烷，红霉素类，布洛芬：氟烷，红霉素类，布洛芬n n合用药：合用药：异烟肼，异烟肼，AZTAZT，苯妥因，苯妥因，对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚n n酗酒：酗酒：降低发生肝毒性阈值降低发生肝毒性阈值n n营养状态：营养状态：肥胖增加发生率肥胖增加发生率: :氟烷，氟烷， 曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤; ;饥饥饿增加发生率：对乙酰氨基酚饿增加发生率

11、：对乙酰氨基酚n nHIV/AIDSHIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药过敏反应增加，磺胺药n n肾功能减退：肾功能减退：增加肝毒性增加肝毒性n n肝移植：肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加 血管毒性血管毒性 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445易患因素易患因素历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445药物肝脂肪变对药物性肝损伤的作用肝脂肪变对药物性肝损伤的作用Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock SDooley Alcohol and the liver .Dise

12、ases of the liver and biliary system. 1993; 322-389亲电子基团自由基脂质过氧化物 代谢产物CYP450烷化物 肝纤维化 肝细胞损伤、坏死与肝细胞共价结合肝硬化脂肪变时，对药物损伤 敏感性 5倍药物性肝损伤的类型药物性肝损伤的类型n n急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤(90%)(90%)n n肝细胞性损伤肝细胞性损伤n n胆汁淤积性肝损伤胆汁淤积性肝损伤n n混合性肝损伤混合性肝损伤n n慢性药物性肝病慢性药物性肝病(10%)(10%)n n慢性肝炎和肝硬化慢性肝炎和肝硬化n n慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积n n肝血管病变肝血管病变n n肝脏

13、良性肿瘤和恶性肿瘤肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤急性药物性肝损临床调查急性药物性肝损临床调查n n肝细胞性占（肝细胞性占（51.851.880.480.4）n n胆汁淤积性占（胆汁淤积性占（16.116.126.526.5）n n混合型占（混合型占（3.53.525.9325.93）1、54例药物性肝病临床分析 刘琴 吴亚云 程明亮 肝脏2007年lO月第l2卷第5期2、药物性肝损害112 例临床分析 殷汉华 广东医学院学报 第23 卷第5 期2005 年10 月3、87例药物性肝损害病因和临床表现分析 张涛,贾继东 中国临床医生2006年第34卷第3期急性肝损伤的分型及诊断标准急性肝损伤的分型及诊断

14、标准1. 1.肝细胞性损伤：肝细胞性损伤：(ALT(ALT明显升高，常先于明显升高，常先于TBTB升高升高 和显著大于和显著大于ALPALP升高升高) )；临床诊断标准临床诊断标准: :ALTALT升高升高 大于正常大于正常2 2倍，倍，ALPALP正常或正常或ALT/ALPALT/ALP升高倍数比升高倍数比 值值 5 52. 2.胆汁淤积性肝损伤：胆汁淤积性肝损伤：(ALP(ALP升高先于升高先于ALTALT，或，或ALPALP 升高比升高比ALTALT更明显）更明显）临床诊断标准：临床诊断标准：ALPALP正常正常2 2 倍，倍，ALTALT正常或正常或ALT/ALP2ALT/ALP23.

15、 3.混合性肝损伤：混合性肝损伤：ALTALT和和ALPALP同时升高，其中同时升高，其中ALTALT 须须2 2倍，倍，ALT/ALP2ALT/ALP25. 5.国际认可的急性药物性肝衰竭国际认可的急性药物性肝衰竭 诊断标准诊断标准在药物诱发的肝细胞性黄疸患者中，如果同时在药物诱发的肝细胞性黄疸患者中，如果同时 出现出现凝血酶原时间显著延长（凝血酶原时间显著延长（INR1.5INR1.5）不同程度肝性脑病不同程度肝性脑病既往没有肝硬化既往没有肝硬化病程在病程在2626周以内周以内 Polson J, Lee WM. AASLD Position Paper: Hepatology 2005;

16、41:1179-97药物性肝损伤临床分析思路药物性肝损伤临床分析思路1. 1.是否完全排除肝损伤的其他病因？是否完全排除肝损伤的其他病因？n n是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改 变的时序特征变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般（首剂用药至肝损发生一般在在5 590d90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出内；停药后恢复迅速；再次服药又出 现指标异常现指标异常( (再用药反应阳性）再用药反应阳性） ）1. 1.肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征 ？诊断标准诊断标准1. 1.有与其发病规律相一致的潜伏期有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一初次用药一 般般5 5