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1、使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 摘 要: 银屑病是一种炎症性疾 病，血管生成是银屑病病理改变的特征之一。 作为银屑病发生发展必不可少的条件，血管 生成相关因子在银屑病发病机制中的研究日 益受到重视。现就目前若干银屑病血管生成 研究中较热点的血管生成相关因子：血管内 皮生长因子，肝细胞生长因子，胸苷磷酸化 酶，血小板反应蛋白等的研究进展作一综述。银屑病是一种常见的复发性、炎症性皮 肤病。以角质形成细胞（kc）过度增生、炎 症细胞浸润、新生血管形成为其组织病理三 要素。目前研究表明：银屑病皮损处的真皮 乳头层微血管扩张迂曲，通透性增高，血管 数量增多，并认为这种变化主要发生在毛细
2、血管后微静脉 1。银屑病中最先发生的病理 改变是血管的分布和形成的改变 1,2。在银 屑病患者非皮损皮肤中亦常能见到异常扩张 的血管 2。银屑病的复发则与皮损内真皮乳 头内皮细胞的过度表达有关。且银屑病患者 皮肤血管生成只与表皮变化有关，而与真皮 无关 3。微血管是皮肤组织与循环血液进行使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 研究有助于揭示银屑病的发病机制，并指导 临床治疗。目前有关银屑病血管生成，特别 是一些血管生成相关因子以及抗血管生成药 物治疗银屑病的研究日益受到重视。 促血管生成物质诱导血管生成的过程大 致可分解为以下几步：内皮细胞激活； 基底膜和细胞外基质降解；内皮细胞增生，
3、 并迁移到血管周围基质形成管腔；新生血 管网络系统形成。现就近几年在银屑病研究 中的若干热点血管生成因子的研究进展综述 如下 4,5。 一、血管内皮生长因子 血管内皮生长因子（vegf）又名血管通 透性因子（vpf） ，有 4 种不同的亚型，在人 类细胞中的氨基酸残基数分别为 121，165，189，2066，是由同一基因因 mrna 剪接差异而生成的不同表达产物。 vegf 在体内可以增加血管通透性，促进血 管生成；在体外则作为内皮细胞选择性的有 丝分裂原。vegf 是内皮细胞特异性的，它 能改变内皮细胞的基因表达。vegf 与血管使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ kdr 与
4、flt-1 结合，使胞浆内 ca+浓度上升，刺 激三磷酸肌醇（ip3）聚集，这一作用被认 为与磷酸肌醇特异性的磷脂酶 c 有关 6,7。siemeister 等 8 报道：人工合成的 vegf 变异体能抑制 vegf 介导的受体自动磷 酸化和内皮细胞增生。其增加血管通透性的 作用可能是通过囊泡-液泡细胞器 （vesicular-vacuolar organelle vvo)起效的 6。vegf 能上调囊泡-液泡细胞器功能，调节 血管基底膜上窗孔的开放或关闭，它的促血 管通透性增加的作用较组胺强 50000 倍 9。 另有报道，vegf 在冠状动脉内皮细胞中可 能是通过一氧化氮/鸟苷酸环化酶信号
5、级联 （guanylate cyclase signaling cascade） 放大起作用的 10。 detmar 等 9 报道，vegf mrna 及蛋白 表达水平在银屑病患者皮损中明显增加，而 在正常人皮肤中几乎没有 vegf mrna 表达。 患者非皮损处 vegf mrna 及蛋白水平表达亦 增加，且出现银屑病早期病理改变。研究发 现 vegf 染色位于基底层上（suprabasal）使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ kc 胞浆内，kdr 与 flt-1 的 mrna 则表达于 活动期皮损的真皮乳头层微血管内皮细胞上， 在正常人或皮损更深部位则无 kdr 与 flt-1
6、 的 mrna 表达。同时发现，转化生长因子/表 皮生长因子（tgf-/egf）对培养的人 kc 中 vegf mrna 的表达有剂量依赖的诱导上调作 用，tgf-/egf 受体在银屑病皮损中表达也明 显增高。tgf- 能刺激 vegf 合成分泌。另外 vegf mrna 和 tgf- mrna 在表皮 kc 的相同 定位也在一定程度上证实了上述观点。最近 有研究表明，kc 通过自分泌成纤维细胞生 长因子 fgf-4（bfgf)上调 vegf mrna 来表达 其血管生成活性 11。 由此可见 vegf 所介导的银屑病血管生 成过程是：表皮 kc 在受到刺激后能通过自 分泌或旁分泌的形式释放细
7、胞因子，促进 vegf 表达，而 vegf 则通过内皮细胞上的特 异性受体 kdr 和 flt-1 使胞内发生一系列改变， 促使血管通透性增加及血管内皮细胞增生、 迁移，最终导致新生血管形成。 二、肝细胞生长因子 肝细胞生长因子（hgf）又名扩散因子使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ ，是由基质细胞（stromalcell） 、 成纤维细胞及血管平滑肌细胞分泌的糖蛋白， 受体为 c-met 原癌基因（c-met proto- oncogene）的产物，是一跨膜酪氨酸激酶 12。在体外，sf 具有刺激内皮细胞增生、 迁移、管腔化的活性。体内试验证实鼠 sf 及合成 hgf 能诱导血管
8、生成，这一特性可被 特异抗体所阻断 12。sf 诱导内皮细胞分泌 尿激酶，尿激酶与特异性受体结合，介导局 灶性细胞外溶蛋白作用，sf 在银屑病患者皮 损的新生血管周围聚集表明 sf 的促血管生 成活性是通过旁分泌方式起作用的 12。研 究表明 sf 能诱导内皮细胞分泌纤维蛋白溶 酶原激活物（pas） ，而 pas 在血管生成的 早期降解内皮细胞外基质时所必需的。 grant 等 12 发现，银屑病患者皮损的 sf 阳性染色出现在真皮乳头及乳头层纺锤状 和单核细胞（spindle-shaped and mononuclear cell)中，sf 阳性细胞排列于新 生血管周围，但内皮细胞上并无 s
9、f 阳性染 色。而正常人及银屑病患者非皮损处皮肤几 乎无 sf 阳性染色。c-met 蛋白出现在银屑病使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ sf 是通过旁 分泌形式刺激受体起作用的。 生理剂量的 sf 在体内试验中表现出强 烈的促血管生成活性。目前看来，它至少部 分是直接作用于内皮细胞的。因为：sf 在 体外刺激内皮细胞增生，迁移和管腔化； 免疫组化研究表明，引起血管生成的 sf 剂 量并不能使炎症发生；抗 sf 抗体能阻断 血管生成。由此可见表皮是通过各种介质或 其他形式作用于真皮细胞，促使其产生 sf 作用于内皮的特异受体，再激发一系列溶蛋 白作用。但这一机制的具体环节尚有待进一
10、 步研究。 三、胸苷磷酸化酶 胸苷磷酸化酶（tp）与血小板衍生的内 皮细胞生长因子（pdecgf）同源，是参予胸 苷可逆性水解为 1-磷酸，2-脱氧核糖及胸腺 嘧啶的酶。1-磷酸，2-脱氧核糖去磷酸后也 有促血管生成作用。 creamer 等 13 发现 tp mrna 及蛋白在 银屑患者皮损处往往有过度表达。tp 不是典 型的分泌型血管生成因子。它位于胞内，血使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 为 1-磷酸，2-脱氧核糖及胸腺嘧啶，前者对 内皮细胞有趋化作用。tp 分布于表皮，在表 皮突顶端的 kg 中仅显示核染色，而在基底 层上的 kc 中核与胞浆均有阳性染色。在银 屑病中，皮
11、损处 kc 已被证实是炎症前细胞 因子的主要来源。体内试验已证实银屑病皮 损表皮的致血管生成作用，目前已从表皮中 提取出可溶性因子，这些因子扩散入邻近的 真皮组 4 织，使炎症细胞浸润，诱导内皮细 胞增生。tp 在银屑病中致血管生成作用的证 实，以及它在表皮的定位亦与上述事实相符， 进一步推测 tp 可能是可溶性因子的一种， 通过间接作用表达血管生成活性。 目前一般认为血管生成因子可分为直接 作用和间接作用两类，直接作用的能在体外 诱导内皮细胞增生、迁移、管腔化 14。如 粒细胞集落刺激因子，粒细胞/单核细胞集 落刺激因子，成纤维细胞生成因子，vecf， 转化生长因子 、 等。其他炎症介质如前
12、 列腺素 e1、2，il-1、6、8，一氧化氮，肿 瘤坏死因子 、 等则具有直接或间接的血使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 某一方面，他们的血管生成活性往往与炎症 细胞的浸润或毛细血管通透性增加有关联。 最近有资料表明，前列腺素 e2、il-1、il-6 等炎症介质以及缺氧均能诱导 vecf 表达。 由于银屑病本身是一个炎症性疾病，同时又 有 kc 过度增生特性。因此这些血管生成因 子与炎症介质。炎症细胞三者之间的网络关 系以及炎症介质本身的促血管生成活性在银 屑病的血管生成机制中的研究值得重视。在 这些炎症介质中，尤以 il-8 研究较为深入。 银屑病 kc 体外生长的条件培养
13、基中，它的 促血管生成活性能被抗 il-8 抗体所阻断，这 一试验证明 il-8 具有促血管生成活性，但通 常人们认为它是一血管生成前因子 15。konstantiniova 等 16 发现在培养的银 屑病成纤维细胞中，il-8 高表达，认为以旁 分泌形式在银屑病中起作用，但与内皮细胞 之间是否以旁分泌形式联系尚不清楚。 在银屑病血管生成过程中，除了血管生 成因子起作用外，还有抗血管生成因子的作 用。据报道，血小板反应蛋白-使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 成纤维细胞生成因子（bfgf）诱导的角膜血 管生成 15。另外在体外培养的银屑病 kc 中 发现有低表达的 tsp-1，ts
14、p-1 在血小板 颗 粒中大量存在，也可由上皮细胞分泌。它所 引起的抗血管生成作用能被其抗体所 阻断。 tsp-1 位于成熟的静止期血管旁，是一胞外 基质分子，在血管出芽时缺如。据报道， tsp-1 的抗血管生成活性功能主要位于分子 中心的两个基团上，一为前胶原同源区，另 一为类裂解素样片断 15。它的具体作用机 制尚不明了，一般认为可能是 tsp-1 的抗血 管生成基团与内皮细胞上的受体结合，干扰 了血管生成因子引起的信号传递系统所致。 除 tsp-1 外，生理性抗血管生成因子如血管 抑制素（angiostatin） ，神经胶质瘤衍生的 血管发生抑制因子（glioma-edrived angiogenesis inhibitory factor）以及金属蛋 白酶组织抑制剂等 17。但他们在银屑病中 的研究尚未见有文献报道。 四、总结 银屑病血管生成中 vegf、sf、tp 等通过使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 通透性增加、内皮细胞增生。同时，在银屑 病中，由于血管生成因子与抗血管生成因子 之间的平衡被破坏，这些血管生成相关因子 与炎症介质，kc，炎症细胞等相互作用，最 终导致了银屑病的新生血管形成以及其他病 理改变。随着研究的深入，血管生成机理
