浅谈粘附分子在卵泡发育中的作用

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1、使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 粘附分子 钙粘附素 细胞外 基质 卵泡发育 细胞粘附分子 (cell adhesion molecules,cams)是一类细胞 膜表面糖蛋白，介导细胞与细胞、细胞与细 胞外基质间的相互作用。它们在胚胎发育和 分化，正常组织结构的维持，炎症及免疫应 答，伤口修复，凝血及肿瘤的进展和转移等 多种生理和病理过程中均具有重要作用。细 胞粘附分子已逐渐成为各领域的研究热点之 一。近年来对细胞粘附分子在生殖中作用的 研究已取得一定进展，本文就细胞粘附分子 在卵泡发育及调控中的作用作一扼要综述。 的种类及生物学特性 cams 成员众多，已发现 50 多种，分

2、 属以下五大家族： 一、钙粘附素（cadherin）家族 全称为钙依赖性细胞粘附分子 （calciumdependent cell adhesion molecul e） ，包括 e-cadherin（见于成人上皮细胞） ， n-cadherin（见于成人神经和肌肉细胞）和使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 可在发育阶段见于其他组织） 。钙粘附素主 要参与介导同型细胞间的粘附作用，因此， 它们在调节机体形态发生过程和维持成人组 织的结构完整性与极性方面具有重要作用。 广泛分布于各种类型细胞表面，其粘附作用 具有亲同源性，即表达同源性钙粘附素的细 胞将发生粘附 1。 二、整合素（in

3、tegrin）家族 是一组细胞表面糖蛋白，其酸体为细胞 外基质(extracellular matix,ecm)成分，如纤 连蛋白(fibronectin ,fn) 、纤维蛋白原 （fibrinogen,fb） 、胶原蛋白(collagen,ca)、 体外粘连蛋白（vitronectin,fn） 、层粘连蛋 白（laminin,ln） 。整合素的主要功能为参与 免疫细胞的粘附作用。整合素均为 ， 亚 单位通过非共价健结合起来的异二聚体。 三、免疫球蛋白超家族 成员众多，作为整合素配体的主要有二 类： 1细胞间粘附分子 （intercellular adhesion molecule,-icam

4、）使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 用是免疫球蛋白超家族之间相互作用的一个 典型例子。icam-2，icam-3 分别为 lfa-1 的 第一，第二配体。 2血管细胞粘附分子 （vascular cell adhesion molecule,vcam） 表达于细胞因子活化的内皮细胞表面。介导 淋巴细胞与内皮细胞间的粘附作用。 另外还有神经细胞粘附分子 （neural cell adhesion molecule,ncam）等。 其共同特点是胞膜外部分的结构类似于免疫 球蛋白的功能区。此家族的粘附分子于整合 素家族成员可互为配体或受体。 四、选择素（selectin）家族 表达于白

5、细胞，活化的内皮细胞及血小 板表面，它们可在血流状态下介导白细胞与 血管内皮的起始粘附。选择素可与多种天然 和人工合成的糖类结合发挥生物学效应。 五、其他粘附分子 包括 cd44 和 cd36。cd44 可与透明质 酸酶、fn、?型和?型胶原蛋白等多种配体结 合。 cd36 又称血小板蛋白?，可介导血小使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 粘附分子在卵泡发育中的作用 卵泡发育过程受多种因素的严格调控。 下丘脑-垂体-卵巢轴的决定性作用已得到人 们的普遍承认。促性腺激素直接参与刺激卵 泡发育和排卵。卵巢局部多因子调节系统和 网络以旁分泌、自分泌形式参与卵巢周期性 优势卵泡选择、排卵、性

6、激素合成等。如胰 岛素样生长因子、转化生长因子、表皮因子 以及肿瘤坏死因子、抑制素、儿茶酚胺等， 均证实参与卵泡发育的调控 2。粘附分子通 过介导卵巢内细胞与细胞，细胞与细胞外基 质的相互作用而影响卵泡的发育。 一、粘附分子在卵巢中的表达 1991 年，artur 等 3 在小鼠卵巢中检测 到 ncam-1 蛋白及其 mrna 的表达，主要表 达在黄体中窦前卵泡的颗粒细胞。形成卵泡 四周的颗粒细胞和卵泡液的强反应，提示 ncam 在卵窦形成中的作用。在大卵泡的卵 泡膜细胞，闭锁卵泡的肥大细胞间质也表达 ncam。ncam 作为粘附分子，是影响卵巢 分泌细胞相互识别与相互作用的主要因子，使用前删

7、除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ vigno 等 4 于 1996 年首次检测到卵巢 颗粒细胞上 icam-1mrna 的表达。并体外证 实了抗 icam-1 抗体可部分抑制人颗粒细胞 与淋巴细胞的粘附。淋巴细胞分泌的各种细 胞因子参与调节卵泡发育与细胞分化，已有 许多关于此方面的研究。而颗粒细胞与淋巴 细胞间的相互接触保证了这一作用的发挥。 icam-1 通过介导颗粒细胞与免疫细胞的相 互作用而参与对卵泡发育的调控。最近研究 发现，取体受精妇女的颗粒细胞培养，在培 养液上清中检测到 icam-1 蛋白，同时在卵 泡液中也检测到 icam-1 蛋白，并与吸取卵 泡数目、大于 15mm 卵

8、泡数成正比。证实 了卵巢颗粒细胞可以释放可溶性 icam-1， 卵泡液中 icam-1 浓度与卵巢功能相关 5。farookhi 等 6 测定小鼠颗粒细胞的 n- cadherin mrna 的表达，并发现促卵泡素 （fsh） 、雌二醇促进单个颗粒细胞的 n- cadherin mrna 表达，而对聚集细胞的 n- cadherin mrna 水平无影响。可能是因为聚 集的颗粒细胞间相互作用良好，各种粘附分使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 影响不大。而对破坏了相互作用的单个颗粒 细胞，fsh 和雌二醇通过促进其钙粘附素表 达，促进颗粒细胞间相互作用而促进卵泡的 发育。最近有人采用

9、免疫组织化学方法研究 发现在鼠卵巢的窦前卵泡、发育中卵泡和早 期黄体中有 n-cadherin 的表达，而在闭锁 卵泡和中期黄体中 n-cadherin 的表达很弱 7，提示 n-cadherin 在卵泡发育中具有一定 的作用。 作为粘附分子受体或配体的各种细胞外 基质成分，通过与粘附分子主要是整合素相 互作用，参与对卵泡发育的调控。细胞外基 质中研究最多的是 fn，colman 等 8 比较了 人成熟卵泡颗粒细胞溶解产物中 fn 浓度和 未成熟卵泡颗粒细胞溶解产物中 fn 浓度， 发现前者 fn 浓度明显高于后者，有人发现 人卵泡液中 fn 与蛋白比值与卵母细胞成熟 度呈正相关。这些研究表明

10、，可以通过 fn 的含量来判断卵的成熟度，fn 与卵成熟的关 系有待进一步的研究。 nakamura 等 9 建立未成熟超促排卵小使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 6 单克隆抗体，通 过免疫组化方法，在 920 天小鼠卵巢始 基卵泡、初级及次级卵泡的全层颗粒细胞均 发现整合素 6 的表达，并对 13 天小鼠给 予孕鼠血清促性腺激素和人促性腺激素超促 排卵，结果发现同时加用抗整合素 6 抗体 的小鼠，有 5725.7%成功排卵，而未给予 抗整合互 6 抗体的小鼠无排卵，提示整合 素 6 可能通过介导卵丘与卵泡壁的粘附而 影响卵的排出。 二、粘附分子在激素合成中的作用 颗粒细胞间的相

11、互作用对 fsh 诱导 lh 受体生成是必需的。体外培养体系中去除细 胞表面粘附分子，破坏了颗粒细胞间的联系， fsh 不能诱导 lh 受体生成。fsh 对颗粒细胞 的作用是通过 camp 介导的 harandian 等 10 对小鼠颗粒细胞体外无钙培养，并经胰 蛋白酶处理，可以去除颗粒细胞膜上的一类 粘附分子，成为钙粘附素。发现去除钙粘附 素的分散颗粒细胞经 fsh 刺激后产生的 camp 量小于聚集的颗粒细胞，改变细胞密 度并不能改变实验结果，表明非特异性细胞使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 原因可能是钙粘附素介导的细胞间相互作用。 camp 虽然不是细胞分化的主要决定物质，

12、 但可用来评价 fsh 对 lh 受体的诱导作用， 即颗粒细胞对 fsh 的反应性。 有人取猪的颗粒细胞体外培养，培养孔 中包被着各种存在于 ecm 中的粘附蛋白并 加入 fsh，发现 fn，ln，?型胶原，?型胶原 均能增加细胞间的粘附作用，促进颗粒细胞 向黄体细胞分化，表现为形态学的改变和孕 酮生成的增加。 hiroshi 等 11 取体外受精妇女的颗粒细 胞，在 ln 包被的培养孔中培养加或不加入 绒毛膜促性腺激素（hcg） ，所产生的孕酮 低于无 ln 包被培养孔 0.70 和 0.67 倍。加 入抗整合素单克隆抗体，可抑制 ln 与整合 素的相互作用，在有无 hcg 存在时分别增 加

13、孕酮生成 1.97 和 1.94 倍。raymond 等 12 对小鼠颗粒细胞研究表明 ln 在 lh，prl 和 igf-1 存在的条件下促进孕酮生成与细胞 增大，而无 lh、prl，igf-1 时孕酮生成量很 少，几乎无差别。说明 ln 对颗粒细胞的作使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 对颗粒 细胞的作用是以各种激素的作用为基础的。 ln 通过与整合素相互作用，对颗粒细胞分化 和激素生成具体是促进或抑制作用还有待进 一步的研究。 粘附分子与卵泡闭锁 卵泡闭锁是一种复杂的生理过程，是通 过一种生理性死亡机制细胞凋亡实现的 13。粘附分子在卵泡闭锁中起重要作用。 颗粒细胞外无血清培

14、养 24 小时可诱导凋亡， 体外颗粒细胞凋亡可受多种因素抑制，如表 皮生长因子（epidermal growth factor,egf） 、 igf、胰岛素、成纤维细胞生长因子 （fibroblast growth factor,egf）和孕酮等。 除了各种激素调节物质外，细胞间相互接触 可抑制颗粒细胞凋亡，这种抗凋亡机制主要 是通过钙粘附素实现的。peluso 等 14 证实 体外无血清培养的单个颗粒细胞，其凋亡率 比聚集的颗粒细胞高 23 倍，提示颗粒细 胞的相互作用抑制细胞凋亡，而颗粒细胞的 相互作用主要来源于缝隙连接和粘附分子介 导的连接。他们进一步将颗粒细胞于 r2c 细使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ ledin 细胞）共同培养， 同样能抑制颗粒细胞凋亡，但 r2c 细胞与颗 粒细胞并不形成缝隙连接，说明缝隙连接对 维持颗粒细胞活性不是必需的。trolice 等研 究发现 n-cadherin 抑制小鼠卵巢颗粒细胞 和表面上皮细胞的凋亡 15。抗体减少颗粒 细胞和 rose 表面上皮细胞的氨酸磷酸化 fgf 受体的数量。n-cadherin 的细胞区域与 fgf 受体结构相似，通过刺激 fgf 受体磷化而抑 制 fgf 的致凋亡作用。fgf 的致凋亡作用已有 实验证