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1、卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告报告号： R09-0027 脂肪乳氨基酸 (17)葡萄糖 (11%)注射液无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告作者： xxx 职务：质量管理与研发高级总监日期： 2009-7-15卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告报告号： R09-0027 2 1. 简介脂肪乳氨基酸（ 17）葡萄糖（ 11）注射液，商品名卡文，系由费森尤斯卡比集团公司研制，自2004 年起由 XX公司进口销售。经费卡董事会批准XX公司接受费卡公司就该产品的技术转移，在XX公司无锡生产基地建造生产线，产品供应中国市场并出口至亚太地区市场。项目分为生产线建设和产品注册两个相互
2、影响的部分。由于国内药品生产注册申请受理前要求必须具备实际的生产线并经验证生产出注册报批样品， 在等待审批过程中必然存在生产设备投资的闲置问题。由于生产设施中自动化制袋/ 灌装/ 装外袋的设备投资很大， 为求得产品注册进展，项目费用、生产能力和市场需求的最优平衡，决定分两个阶段建设生产设施：第一阶段， 2008 年实现投资较低的进口成品空袋、半自动灌装，每小时灌装 200袋的生产能力，以达到年产100 万袋的产能，产品可满足国内市场需求。但其中配制、 灭菌、灯检、 装箱等设备和公用工程应能为第二阶段每小时900 袋的生产能力配套。第二阶段， 2010 年投资一套全自动的制袋 / 灌装/ 装外袋
3、的设备，以取代第一阶段的半自动设备，产品除满足国内市场外，还可供应亚太地区。根据上述项目建设策略，因灌装速度的限制，会存在配制批量、灭菌能力超过第一阶段的灌装能力的问题。主要表现为：如以1440ml 规格的产品计算，脂肪乳注射液最大配制批量2000升生产，灌装时间会达到40小时；以最小批量1000 升生产，则需要的灌装时间为20 小时。1920ml 规格的产品灌装时间分别低于上述数据。通常，营养类输液产品灭菌前存放时间超过12 小时，应考虑灭菌前微生物繁殖导致的产品无菌保证和细菌内毒素质量的风险，并采取有针对性的措施控制风险。而就产品的理化质量而言， 只要产品灌装前和灌装后具有同样的氮气保护，
4、相对于产品 2 年以上的稳定性保证，几十小时的灌装时间不会造成特殊的风险。本文以产品的无菌保证和细菌内毒素质量风险控制为目标，通过分析药液长时间灌装导致微生物繁殖的各种风险因素，说明项目在设备与工艺设计、 质量控制策略等方面采用的全面的风险控制策略与方案，并结合相应的验证和试验结果，以评估产品的实际风险控制水平。卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告报告号： R09-0027 3 2. 风险评估2.1 风险因素分析本项目的最大潜在风险因素在于药液自配制完成至开始灭菌最长可能有48小时的时间。作为营养性输液产品，药液中存在的微生物可能以产品为底物大量繁殖，造成灭菌前微生物无法控制进而超出灭
5、菌工艺的能力，威胁产品无菌保证水平；同时也可能使革兰氏阴性菌的代谢物细菌内毒素超出安全水平。产品中细菌繁殖的总量取决于药液温度、微生物的种类、时间以及药液的特性，如pH、可供微生物利用的成分等。在本项目中，药液等待灭菌的时间是最应关注的因素。 此外，微生物的数量还与灭菌 微生物初始污染量、 污染种类 以及药液的 温度和性质 有关；细菌内毒素数量与污染菌的种类和数量相关。此外，细菌内毒素主要来自于原料中已有的内毒素和药液中微生物大量繁殖的代谢产物。 由于原料中的内毒素能均匀分布溶解在药液中，通过抽样检查可以准确掌握整批产品来自原料的内毒素情况。而来自药液灭菌前微生物繁殖的内毒素，在各产品包装中可
6、能不均匀， 必须通过控制微生物的繁殖来间接控制该来源的内毒素。 总体上，控制药液中灭菌前的微生物总量，就能控制相应的细菌内毒素风险。 以下分析着重讨论微生物的风险因素控制。2.1.1 微生物的初始污染导致微生物初始污染的原因有以下多种方面：原料中的微生物，通过产品配制进入药液，配制过程中来自环境和人员操作的微生物，设备中残存的微生物包装材料中的微生物2.1.2 污染的种类从控制的角度，微生物污染的种类是不可控的，但对污染菌的鉴别有助于卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告报告号： R09-0027 4 对产品质量的评价。2.1.3时间整个灭菌前的时间分为配制时间、灌装时间和灌装后待灭菌时
7、间。由于配制在高温下进行， 一般生长态微生物能被杀死， 而芽孢态微生物在此高温条件下不死亡也不会繁殖， 因此配制过程的时间可以不予考虑。需要考虑的是配制完成药液冷却到室温后开始转移进入储罐直至灭菌开始的时间。本产品最大灌装时间系生产1440ml 规格产品时，配制2000 升的脂肪乳注射剂，其灌装时间达到40 小时，加上药液转移入储存罐、灌装后等待灭菌的时间，生产方法规定总共不超过48小时。在设计验证方案时， 以 48 小时为挑战时间。2.1.4产品特性分析三个单元产品分别为氨基酸溶液、脂肪乳液和葡萄糖溶液，其理化性质各异，各有敏感的微生物。从公司掌握的微生物经验，葡萄糖、氨基酸液的pH较低，一
8、般微生物不宜在其中繁殖。脂肪乳比较适宜微生物的生长。2.1.5温度适宜的温度是微生物繁殖的重要条件。三个产品均在高温下配制，其中葡萄糖和氨基酸注射液冷却到室温储存，而脂肪乳特别冷却到2-10储存。低温能抑制微生物生长。2.2 风险控制策略与方案风险控制策略与方案应针对风险因素。2.2.1设备与工艺设计生产设备与工艺设计的总体目标是尽可能降低药液被微生物污染的风险。整个配制灌装系统都设计为计算机程序控制的全封闭系统，能经自动在线灭菌程序（SIP）对包括药液过滤器内的整个系统灭菌，灭菌完成后充入经0.22 微米过滤的氮气正压保护，理论上只要维持正压，即能保证设备内表面的无菌状态。卡文生产无菌保证与
9、细菌内毒素质量风险评估报告报告号： R09-0027 5 配制好的氨基酸溶液和葡萄糖溶液，可经 0.22 微米的除菌过滤器滤除由原料带入药液的微生物，得到无菌溶液，并在灌装罐中在室温下无菌储存。脂肪乳液（ Intralipid 20%）的灌装罐带有冷却加套和温度测定控制系统，保证脂肪乳液储存在2-10。该设计基于费卡公司(前身为 Kabi Pharmacia公司)多年的生产实践。该公司的生产常规为将匀化后的乳液冷却至2-10并在该条件下储存，可达40 小时。在此基础上，我公司预测延长至48 小时是可行的。因此，从设计可以保障药液在等待灌装的期间污染微生物或微生物爆发性繁殖的风险很小。2.2.2
10、微生物的初始污染原料中的微生物 对每种主要原辅料均制定了内控微生物限度和细菌内毒素限度标准，以减少进入药液的微生物总量和细菌内毒素量。主要原料微生物限度氨基酸类细菌和真菌各不超过10cfu/g 葡萄糖细菌和真菌各不超过10cfu/g 电解质类细菌不超过 100cfu/g ，真菌不超过 10cfu/g 大豆油细菌和真菌各不超过10cfu/g 甘油细菌不超过 100cfu/g ，真菌不超过 10cfu/g 卵磷脂细菌不超过 100cfu/g ，真菌不超过 10cfu/g 以最大批量 2000 升脂肪乳液， 2400 升氨基酸液， 7000 升葡萄糖液的工艺配方组合计算，最差情况下配制完成后氨基酸液
11、中的微生物初始污染水平为12106cfu, 相当于 葡萄糖液中为 15106cfu 。两种溶液均经过 Pall 公司的 20 英寸 0.22 微米除菌过滤器 ， 其有效过滤面积为 16800cm2， 以对细菌截留效率107/cm2计，该型过滤器的截留细菌能力远远超过药液中的带菌量，理论上能获得无菌的氨基酸溶液和葡萄糖溶液。卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告报告号： R09-0027 6 因脂肪乳液无法通过0.22 微米过滤器，故对配制脂肪乳的水、甘油溶液分别通过 0.22 微米除菌过滤，大豆油通过0.45 微米过滤，氢氧化钠配制成1M的溶液后投料（一般微生物在强碱液中无法生存）。0.
12、45 微米过滤器常虽然不作为药液除菌过滤器使用， 但其孔径小于绝大多数微生物的尺寸，广泛用于无菌检查和微生物限度检查中， 实际上对微生物也有相当好的截留作用。因此由原料带入脂肪乳中初始污染微生物主要来自卵磷脂，不超过2.6 106cfu 。 配制温度较高，其中氨基酸配制温度起始为约80， 葡萄糖溶液起始约80，脂肪乳约 70，一般生长态的微生物可以被杀死。工艺验证报告836-PQ-R1 总结了对三批验证生产中配制灌中微生物初始污染量的数据：批号/ 取样点配制结束的微生物污染水平cfu/100ml T5700 氨基酸配制罐T5600 葡萄糖配制罐T2700 脂肪乳灌装罐80CE8015 2 3
13、80CE802 8 3 0 80CE803 2 0 1 该验证数据说明配制过程能杀死大部分生长态的微生物，药液在过滤前的污染水平已经很低，原料的微生物限度标准足够严格。生产方法中规定各药液灭菌前污染菌浓度纠偏限度为100cfu/100ml, 与公司多年生产的其他输液类产品相同。配制过程中来自环境和人员操作的微生物尽管采用了密闭性良好的配制灌装系统，能有效防止环境微生物的侵入，但加强环境和人员微生物的控制有助于进一步降低产品污染风险。配制间和灌装间的生产环境为符合欧盟标准的C 级，药液暴露的灌装环境局部为 A级。空调净化系统系符合欧盟规范的计算机自控的恒风量系统，主要房间风量经初始调整验证确定后
14、，24 小时恒定风量连续运行，从而保证各房间换卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告报告号： R09-0027 7 气次数及相邻房间之间气流方向的恒定。风险最大的房间为灌装间 ，设计送风量10600m3/h ，75循环风，按每人每小时40m3新风量的洁净室设计规范，理论上可容纳 60人同时工作。房间风量设计和实测结果见下表：设计风量m3/h 实测风量 m3/h 灌装间10600 10694 氨基酸配制间6010 6985 葡萄糖配制间4480 5100 药液中转（储存）间4260 5171 SOP10-120规定了空调净化系统高效过滤器、风量和层流系统风速的再验证，应每半年进行一次PAO
15、( 曾经为 DOP) 试验以及风速测定。该洁净环境2009 年 4 月经过静态验证，并于5 月起转人动态监控。按SOP5-319的要求，最终灭菌产品C 级及以上区域有生产时每周监控一次，连续无生产时每月进行一次静态监测。从空调净化系统和洁净环境验证及监控数据看，空调系统和洁净环境均能符合设计要求。设备中残存的微生物设备中残存微生物通过CIP 出去，由 SIP 达到无菌保证。在设备内充氮气并维持正压以保证维持已建立的微生物洁净状态。其中，因长期储存药液，药液储罐至灌装机及其所属管道经CIP后必须经 SIP，伴以最终充氮气保护，以达到并维持无菌状态； 而配制系统则通过进行CIP达到微生物限度要求，
16、 并通过充氮气维持正压的措施保证微生物洁净标准。同时，配制系统也能进行SIP 并通过了验证。验证报告 836-PQ-R1总结了配制、灌装系统SIP 的验证结果。验证方法：通过经验对整个系统判断选取可能的冷点位置50个为测量点。将 50 根热电偶放置在测量点设备的外表面并用隔热材料包裹。运行SIP 程序三次，记录 F0 值三组。所有 150个 F0值数据都大于 17 分钟。由于达到了过度杀灭的标准，决定不必进行微生物挑战试验。卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告报告号： R09-0027 8 清洁验证报告 838-ClV-R1 总结了三个验证批经CIP 后的清洁验证数据，其中微生物清洁验证归纳如下：批号淋洗水 ( 5 CFU/100ml) 擦拭（ 10CFU/25cm2）取样点数结果取样点数结果80CE80113 一个 1，其余为 0 27 一个 1， 其余为 0 80CE802 13 一个 1，其余为 0 27 全部为 0 80CE803 13 一个 1，其余为 0 27 全部为 0 验证证明系统经 CIP 能使微生物水平符合验证合格
